一、流行病學(xué)

　　肝腺瘤的確切病因尚不清楚，多見(jiàn)于中青年女性。Rooks等報(bào)道，無(wú)口服避孕藥史或口服避孕藥史短于1年的婦女患病率為（1.0～1.3）/100萬(wàn)，而長(zhǎng)期口服避孕藥者患病率高達(dá)（3~4）/10萬(wàn)。另外，肝腺瘤還與糖原貯積病、血色病、過(guò)度肥胖及長(zhǎng)期服用合成類(lèi)固醇、巴比妥類(lèi)、克羅米酚和雄激素類(lèi)等藥物有關(guān)。兒童和男性肝腺瘤罕見(jiàn)。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道病例數(shù)較少，推測(cè)肝腺瘤的發(fā)生與亞洲及歐洲的人種差異有關(guān)。肝腺瘤通常無(wú)臨床癥狀，40%患者有右上腹飽脹不適癥狀，可觸及腫塊，10%患者腫瘤出血破裂時(shí)表現(xiàn)為腹部劇痛伴腹腔積血，少數(shù)患者伴炎性癥狀及貧血。

　　二、病理分型及基因表型

　　根據(jù)肝腺瘤的基因型和表型特征將肝腺瘤分為4種病理亞型，分別為轉(zhuǎn)錄因子1（transcription factor 1，TCF1）基因突變型、β-連環(huán)蛋白（β-catenin）激活型、炎癥型、未分類(lèi)型。

　　1.TCF1基因突變型：也有文獻(xiàn)中稱(chēng)為編碼肝細(xì)胞核因子1α（hepatocyte nuclear factor 1α，HNF1α）失活型，占30%～35%。TCF1 是肝臟腫瘤發(fā)生的抑癌基因，它編碼HNF1α，12q24雜合性丟失或TCF1突變會(huì)引起等位基因失活。等位基因來(lái)源于體細(xì)胞（90%～95%）或生殖細(xì)胞（10%）。生殖細(xì)胞來(lái)源的TCF1突變導(dǎo)致青少年發(fā)病的成年型糖尿病，患者有家族性腺瘤病。體細(xì)胞來(lái)源的TCF1突變患者中，超過(guò)90%為口服避孕藥的年輕女性，50%患者肝腺瘤為多發(fā)，目前尚無(wú)證據(jù)表明攝入雌激素會(huì)引發(fā)肝腺瘤，但雌激素的遺傳毒性效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致HNF1α突變。HNF1α突變引起的雌激素代謝產(chǎn)物堆積，從而刺激肝細(xì)胞增殖。HNF1α 基因調(diào)控脂質(zhì)代謝和介導(dǎo)肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白（liver fatty acid binding protein，LFABP）的下調(diào)。HNF1α失活使脂肪酸合成增加、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)受損導(dǎo)致腫瘤內(nèi)過(guò)量堆積脂肪。因此，TCF1突變型最典型的病理表現(xiàn)是肝腺瘤彌漫性脂肪變性，不伴有細(xì)胞學(xué)的異型性和炎性浸潤(rùn)，免疫組織化學(xué)（簡(jiǎn)稱(chēng)免疫組化）特征為缺乏LFABP表達(dá)。

　　2.β-catenin 激活型：占15%～19%，表現(xiàn)為β-catenin的激活。β-catenin是Wnt/β-連環(huán)通路的組成基因，在肝細(xì)胞生理發(fā)育上具有重要作用。正常肝細(xì)胞β-catenin被激活是暫時(shí)的，β-catenin會(huì)在一系列基因（如軸蛋白、糖原S-激酶3和腺瘤樣息肉蛋白）的協(xié)助下迅速降解。若β-catenin降解減少，活性被保留，在細(xì)胞核積聚會(huì)導(dǎo)致β-連環(huán)基因突變或軸蛋白、糖原S-激酶3和腺瘤樣息肉蛋白基因突變，突變的β-catenin能夠抵抗降解使半衰期延長(zhǎng)。Bioulac-Sage等發(fā)現(xiàn)15%～19%的肝腺瘤中有β-catenin突變，未發(fā)現(xiàn)軸蛋白、糖原S-激酶3和腺瘤樣息肉蛋白基因的突變。細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的積聚能觸發(fā)幾種腫瘤重要的信號(hào)通路，在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中非常多見(jiàn)。這種亞型的肝腺瘤男女均可發(fā)病，常與分化良好的HCC很難鑒別，易被誤診為高分化HCC。此型肝腺瘤的病理組織特征顯示其惡性度較高，包括核異型性及假腺管結(jié)構(gòu)形成，免疫組化特征是彌漫性谷氨酰胺合成酶強(qiáng)陽(yáng)性。β-catenin激活型肝腺瘤的特殊危險(xiǎn)因素包括糖原貯積病、攝入男性激素及家族性息肉病綜合征。糖原貯積病患者肝腺瘤的發(fā)病率為22%～75%。慢性肝炎引發(fā)糖原貯積病導(dǎo)致肝腺瘤、HCC的發(fā)生，糖原貯積病引發(fā)肝腺瘤主要的染色體和基因改變是6p染色體增多（可能涉及多種致癌基因）和6q染色體缺失。6q染色體缺失涉及多種抑癌基因（如胰島素生長(zhǎng)因子2和大腫瘤抑癌基因同族體1）。染色體6p增多、6q缺失以及胰島素生長(zhǎng)因子2突變，也常見(jiàn)于HCC和癌前病變退變結(jié)節(jié)，從而可以解釋糖原貯積病引發(fā)肝腺瘤惡變的原因。

　　3.炎癥型：最多見(jiàn)，占40%～55%，白細(xì)胞介素信號(hào)傳導(dǎo)因子（interleukin 6 signal transducer，IL6ST）基因突變導(dǎo)致炎癥型肝腺瘤。IL6ST 突變可以導(dǎo)致白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受體不依賴(lài)于配體而被激活，致癌基因信號(hào)傳導(dǎo)子受體糖蛋白（glycoprotein 130，gp130）是IL-6受體的組成部分，IL-6激活會(huì)促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路在腫瘤肝細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一種急性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為過(guò)表達(dá)的急性反應(yīng)物（如血清淀粉樣相關(guān)蛋白、C反應(yīng)蛋白）以及腫瘤的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。60%的炎癥型肝腺瘤有功能體細(xì)胞突變，涉及編碼致癌基因gp130的IL6ST；40%炎癥型肝腺瘤表現(xiàn)為轉(zhuǎn)錄激活因子3 激活不伴有g(shù)p130 的變異。炎癥型肝腺瘤與肥胖、脂肪肝、酗酒有關(guān)，血清和腫瘤急性炎癥標(biāo)志物（如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、C反應(yīng)蛋白及血清淀粉樣相關(guān)蛋白）過(guò)表達(dá)。炎癥型肝腺瘤既往被誤診為毛細(xì)血管擴(kuò)張型肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生。本型男女均可發(fā)病，男性患者單發(fā)多見(jiàn)，小部分（10%）患者伴有β-catenin激活，可以惡變?yōu)镠CC。此型肝腺瘤特征性組織病理表現(xiàn)為炎性浸潤(rùn)，血竇擴(kuò)張，厚壁血管；免疫組化可見(jiàn)C反應(yīng)蛋白及血清淀粉樣相關(guān)蛋白過(guò)表達(dá)。

　　4.未分類(lèi)型：占10%，此亞型肝腺瘤無(wú)TCF1、連環(huán)蛋白β1（catenin β1，CTNNB1）和IL6ST基因突變，這部分腫瘤的主要發(fā)病機(jī)制尚有待于進(jìn)一步的研究。

　　三、不同病理亞型肝腺瘤的MRI表現(xiàn)

　　由于肝腺瘤每個(gè)亞型與特殊的基因突變有關(guān)，每個(gè)亞型具有獨(dú)特的致病危險(xiǎn)因素、生物學(xué)行為、組織形態(tài)學(xué)特征及自然病史。因此，每個(gè)亞型肝腺瘤的影像表現(xiàn)不同，使影像分型診斷成為可能。

　　1.TCF1突變型：特征性表現(xiàn)為腫瘤內(nèi)含有脂肪，表現(xiàn)為不均勻脂肪密度為主的病變，強(qiáng)化方式多樣。典型病變?cè)赥1WI上由于病灶內(nèi)含有糖原和脂肪表現(xiàn)為等、高信號(hào)，T1WI化學(xué)位移反相位圖像上表現(xiàn)為腫瘤信號(hào)彌漫減低，提示含有細(xì)胞內(nèi)脂肪。腫瘤在T2WI上與周?chē)螌?shí)質(zhì)信號(hào)相比，可表現(xiàn)為等、低、高信號(hào)。增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期可見(jiàn)中等度強(qiáng)化，不伴有門(mén)靜脈期及延遲期持續(xù)強(qiáng)化。采用肝膽特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzy diethylenetriaminepentaaceticacid，Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)掃描肝膽特異期常呈不吸收對(duì)比劑的低信號(hào)影。此型彌漫脂肪變的病灶與良性結(jié)節(jié)脂肪變及含有脂肪的HCC在常規(guī)影像上很難鑒別，明確診斷需要依靠組織病理和免疫組化分析。T1WI化學(xué)位移反相位圖像上信號(hào)減低預(yù)測(cè)此型肝腺瘤的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為86.7%、100.0%、100.0%和94.7%。此型50%患者表現(xiàn)為多發(fā)肝腺瘤，無(wú)惡變風(fēng)險(xiǎn)，病灶最大徑超過(guò)5 cm可能出血。

　　2.β-catenin激活型：表現(xiàn)為均勻或不均勻的富血供腫塊，T1WI上為等信號(hào)，化學(xué)位移反相位圖像上無(wú)信號(hào)減低。T2WI上病灶相對(duì)于周?chē)螌?shí)質(zhì)呈等、低、高信號(hào)，腫瘤內(nèi)有中央瘢痕。增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期表現(xiàn)為均勻或不均勻的明顯強(qiáng)化，門(mén)靜脈期和延遲期病變可以持續(xù)強(qiáng)化，保持信號(hào)不變或略減低，但仍有強(qiáng)化。糖原貯積病背景下發(fā)生的此型腫瘤在CT 圖像上肝臟的密度彌漫性增加。若采用對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA，肝膽特異期病灶與周?chē)８螌?shí)質(zhì)相比呈等、稍高信號(hào)或低信號(hào)影。

　　3.炎癥型：腫瘤內(nèi)有擴(kuò)張的血竇在T2WI上表現(xiàn)為中等到明顯高信號(hào)，或中央信號(hào)稍低、周?chē)矢咝盘?hào)環(huán)，若環(huán)僅在動(dòng)脈期和門(mén)靜脈期強(qiáng)化，肝膽特異期退出，稱(chēng)之為“環(huán)礁征”，反之則稱(chēng)為假包膜。T1WI表現(xiàn)為低信號(hào)，化學(xué)位移反相位圖像上無(wú)信號(hào)減低。增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，且持續(xù)強(qiáng)化到門(mén)靜脈期及延遲期。周?chē)悄[瘤區(qū)肝實(shí)質(zhì)表現(xiàn)為脂肪肝，11%患者病灶內(nèi)局部可見(jiàn)微小脂肪。T2WI明顯高信號(hào)和延遲期持續(xù)強(qiáng)化診斷此型肝腺瘤的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為85.2%、87.5%、88.5%和84.0%。若采用對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA，肝膽特異期病灶與周?chē)８螌?shí)質(zhì)相比呈等、稍高或低信號(hào)影。

　　4.未分類(lèi)型：尚無(wú)相應(yīng)的特征性MRI表現(xiàn)。

　　四、肝腺瘤的主要鑒別診斷

　　1. 肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH）：是肝細(xì)胞對(duì)先天性血管發(fā)育異常的一種增生性反應(yīng)，由正常肝細(xì)胞異常排列形成，一般不需要任何特殊治療；而肝腺瘤由于有出血破裂及惡變的風(fēng)險(xiǎn)通常需要外科切除。肝腺瘤與FNH的影像表現(xiàn)有時(shí)相互重疊，診斷FNH需要排除其他疾病的可能。典型的FNH在T2WI上表現(xiàn)為均勻等、稍高信號(hào)，T1WI上為等、稍低信號(hào)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期表現(xiàn)為明顯均勻強(qiáng)化，門(mén)靜脈期迅速退出，平衡期（除瘢痕外）為等信號(hào)。約50%的FNH可見(jiàn)中央瘢痕，表現(xiàn)為放射狀T1WI低信號(hào)及T2WI高信號(hào)，在動(dòng)脈期及門(mén)靜脈期為低信號(hào)，延遲期強(qiáng)化為稍高信號(hào)。肝膽特異期FNH常表現(xiàn)為吸收Gd-EOB-DTPA呈等或稍高信號(hào)。Ba-Ssalamah 等報(bào)道，炎癥型肝腺瘤（6/21例）、β-catenin型肝腺瘤（5/6例）在肝膽特異期ethoxybenzy（EOB）存留，呈等或稍高信號(hào)；而10例TCF1突變型和6例未分類(lèi)型肝腺瘤中無(wú)一例顯示為EOB存留，表現(xiàn)為肝膽特異期低信號(hào)。肝腺瘤肝膽特異期存留EOB，在最初學(xué)者認(rèn)為非常合理，因?yàn)橄倭龊途衷钚越Y(jié)節(jié)增生相似，是膽汁淤積性病變。但部分肝腺瘤肝膽特異期表現(xiàn)為退出，呈低信號(hào)，提示肝細(xì)胞吸收和排泄EOB不僅取決于與膽管樹(shù)連接的解剖結(jié)構(gòu)是否異常，還可能更依賴(lài)于肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）等的表達(dá)和活性。因此，Gd-EOB-DTPA也無(wú)法區(qū)分炎癥型肝腺瘤與FNH。但炎癥型肝腺瘤患者多肥胖、酗酒和有口服避孕藥史，免疫組化C反應(yīng)蛋白及血清淀粉樣相關(guān)蛋白陽(yáng)性，有助于與FNH鑒別。

　　2.高分化HCC：鑒別高分化HCC和肝腺瘤，尤其是炎癥性肝腺瘤存在難度。因?yàn)楦叻只疕CC細(xì)胞膜上OATP8載體可突變致功能增強(qiáng)，兩者肝膽特異期均可表現(xiàn)為不同程度地?cái)z取Gd-EOB-DTPA呈高信號(hào)。對(duì)于OATP8載體功能減低的高分化HCC，與β-catenin型肝腺瘤鑒別也存在困難，兩者均可表現(xiàn)為T(mén)2WI不均勻高信號(hào)，增強(qiáng)掃描快進(jìn)快出，甚至在肝膽特異期均表現(xiàn)為低信號(hào)。若患者有乙型、丙型肝炎病毒感染病史，加之甲胎蛋白升高，則臨床更傾向于診斷HCC。HCC增強(qiáng)掃描常表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化，且延遲期?？梢?jiàn)假包膜，病灶周?chē)芮址讣鞍┧ㄐ纬?，均有助于兩者的鑒別。

　　3.纖維板層肝癌：纖維板層肝癌也好發(fā)于年輕人，男女發(fā)病比例相當(dāng)，也表現(xiàn)為富血供不均勻的腫塊，無(wú)肝硬化或慢性肝病背景，臨床癥狀無(wú)特異性，甲胎蛋白正常。因此，診斷肝腺瘤時(shí)需要排除纖維板層肝癌。纖維板層型肝癌發(fā)現(xiàn)時(shí)通常腫瘤較大，75%的病灶內(nèi)能看到不成比例的巨大纖維瘢痕，在T1WI及T2WI上為低信號(hào)，可見(jiàn)延遲強(qiáng)化；68%的病灶內(nèi)可見(jiàn)鈣化，70%的患者可見(jiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大，有助于與肝腺瘤鑒別。

　　4.乏脂肪型上皮樣血管平滑肌脂肪瘤：典型的血管平滑肌脂肪瘤含有血管、平滑肌及脂肪成分，由于腫瘤內(nèi)有大片或夾雜一定比例的成熟脂肪和粗大血管，所以MRI表現(xiàn)具有特征性，診斷不難。而上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（epithelial angiomyolipoma，EAML）是肝臟罕見(jiàn)的一種具有惡性潛能的間質(zhì)腫瘤，主要由上皮樣平滑肌細(xì)胞組成，不含或含少量的脂肪細(xì)胞和厚壁血管，多單發(fā)，中年女性常見(jiàn)。乏脂肪型上皮樣血管平滑肌脂肪瘤增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期可見(jiàn)不均勻中重度強(qiáng)化，門(mén)靜脈期退出，但病灶信號(hào)仍高于或等于周?chē)螌?shí)質(zhì)，表現(xiàn)為快進(jìn)慢退的強(qiáng)化方式，而且肝特異期表現(xiàn)為不吸收Gd-EOB-DTPA低信號(hào)，與β-catenin型肝腺瘤不易鑒別。但血管平滑肌脂肪瘤病灶周邊可有粗大擴(kuò)張的引流靜脈早期顯影，病灶中心可見(jiàn)畸形血管，動(dòng)脈期或門(mén)靜脈期可見(jiàn)病灶內(nèi)部的中心強(qiáng)化血管征；而β-catenin激活型肝腺瘤患者可有糖原貯積病、攝入男性激素和家族性息肉病綜合征病史，有助于兩者的鑒別。

　　五、并發(fā)癥及治療

　　1.并發(fā)癥：出血及惡變是兩個(gè)主要并發(fā)癥。15%～20%的肝腺瘤合并出血，出血可以表現(xiàn)為腫瘤內(nèi)、肝內(nèi)及肝外出血。出血的危險(xiǎn)因素包括腫瘤直徑≥3.5 cm、瘤內(nèi)及瘤周可見(jiàn)動(dòng)脈、肝左葉腺瘤及外生型腺瘤。盡管炎癥型肝腺瘤較TCF1型紫癜更常見(jiàn)（分別為52%、4%），但兩種亞型出血的發(fā)生率（分別為16%、9%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。β-catenin激活型肝腺瘤出血罕見(jiàn)。Meta分析結(jié)果顯示，4%的女性和47%的男性肝腺瘤發(fā)生惡變。惡變的危險(xiǎn)因素包括瘤徑≥5 cm、男性、β-catenin型、肥胖、合并糖原貯積病以及服用合成代謝類(lèi)固醇。β-catenin 激活型的惡變率最高，惡變的肝腺瘤中2/3為β-catenin型；炎癥型有10%的患者合并β-catenin激活，可能進(jìn)展為HCC；TCF1型無(wú)惡變風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后最好。

　　2.治療方案：依據(jù)肝腺瘤有無(wú)臨床癥狀來(lái)選擇治療方案，無(wú)癥狀偶然發(fā)現(xiàn)的肝腺瘤根據(jù)MRI圖像分為含脂肪腺瘤（TCF1型）和不均勻無(wú)脂肪型腺瘤（β-catenin型、炎癥型和未分類(lèi)型）。含脂肪腺瘤無(wú)惡變風(fēng)險(xiǎn)，出血的發(fā)生率低，可隨診觀察無(wú)需手術(shù)及活檢。不均勻無(wú)脂肪型腺瘤若直徑≥5 cm，停止服藥后仍持續(xù)生長(zhǎng)，β-catenin激活型及所有男性患者需要手術(shù)切除，切除后的復(fù)發(fā)率很低。對(duì)于直徑<5>