引言

GMP(GOODMANUFACTURING PRACTICES，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的簡(jiǎn)稱，是對(duì)藥品生產(chǎn)一種先進(jìn)、科學(xué)的管理方法。在GMP章節(jié)中，對(duì)潔凈管道的材料、布置、設(shè)備等都提出了要求，即“與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕、不與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附藥品”。潔凈管道有著各系統(tǒng)獨(dú)立、專業(yè)性強(qiáng)等特點(diǎn)，因此本文從藥廠潔凈管道材質(zhì)選擇，施工安裝，試壓酸洗鈍化等方面進(jìn)行闡述，旨在提高施工單位對(duì)潔凈管道系統(tǒng)安裝及處理的重要性的認(rèn)識(shí)，同時(shí)對(duì)從事該專業(yè)工作的人員起到一定的借鑒作用。

1. 藥廠潔凈管道系統(tǒng)分類

制藥行業(yè)的管道系統(tǒng)主要用于工藝用水、用氣、無(wú)菌潔凈物料的輸送，可粗略地分為原料藥管道和制劑管道兩種性質(zhì)管道，醫(yī)藥制劑領(lǐng)域相對(duì)于原料藥領(lǐng)域，所要輸送的介質(zhì)相對(duì)比較常見(jiàn)，主要集中在軟化水、純化水、注射用水、純蒸汽、工藝壓縮空氣系統(tǒng)管道等。

2.潔凈管道材質(zhì)與規(guī)格的選擇

對(duì)于潔凈管道的材質(zhì)，GMP對(duì)此有著嚴(yán)格的要求，管道內(nèi)的藥品與管道材料不能發(fā)生任何化學(xué)反應(yīng)。目前能很好滿足此要求，應(yīng)用廣泛的是奧氏體不銹鋼，常見(jiàn)的品種有316L(00Crl7Nil4Mo₂)、316(0Crl7Ni12Mo2)、304L(00Crl9Nil1)、304(0Crl9Ni9)，這些不銹鋼的共性是耐蝕，具有高化學(xué)穩(wěn)定性的特性，并且焊接性能很好。但此類不銹鋼在某些介質(zhì)情況下使用，會(huì)產(chǎn)生晶間腐蝕和點(diǎn)蝕等類型的腐蝕，特別是在含氯離子中尤會(huì)產(chǎn)生腐蝕，因此通常選用超低碳或低碳的316L或304L， 316L由于鉬成分增加，使其更具抗腐蝕性，因此這種材質(zhì)是最適合制藥潔凈管道的一種材質(zhì)，也是FDA極力推薦使用的管材。

在選購(gòu)316L不銹鋼管道時(shí)，不僅要生產(chǎn)廠家提供完整的材料檢驗(yàn)報(bào)告，尤其注意外徑與壁厚要滿足設(shè)計(jì)中要求衛(wèi)生級(jí)不銹鋼管執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還要仔細(xì)查看管口的平整度，管壁厚薄是否均勻，管道外表有無(wú)機(jī)械碰痕，現(xiàn)場(chǎng)可檢測(cè)管道的內(nèi)表面粗糙度是否達(dá)到Ra≤0.28μm，若未達(dá)到將將不易獲得良好的酸洗鈍化效果。

對(duì)于潔凈管道的規(guī)格參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，目前有眾多標(biāo)準(zhǔn)：ISO/SMS（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)），ASME BPE/3A(美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)衛(wèi)生級(jí)規(guī)格)，DIN11866/11850（德國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)），IDF（國(guó)際乳品聯(lián)合會(huì)標(biāo)準(zhǔn)），GB12075等，選用何種標(biāo)準(zhǔn)要符合業(yè)主設(shè)計(jì)要求，常用的有ASME BPE和DIN11850規(guī)格，以ASME BPE管子規(guī)格外徑壁厚為例，詳見(jiàn)下表。

表2-1 ASME BPE管子規(guī)格

衛(wèi)生級(jí)不銹鋼管應(yīng)根據(jù)不同要求實(shí)行不同的拋光處理，不同系統(tǒng)的管道內(nèi)外表面拋光度要求略有不同，BPE沒(méi)有規(guī)定外表面光潔度，但0.8μm是被廣泛使用的要求。具體拋光度要求如下表所示。

表2-2 不同系統(tǒng)管道拋光度要求

3.潔凈管道的安裝

3.1 施工流程

由于管道所輸送的是潔凈的介質(zhì)，內(nèi)表面還需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的脫脂、酸洗、鈍化處理。因此，潔凈管道系統(tǒng)沒(méi)必要每段管道都采用快裝卡箍連接，多采用惰性氣體保護(hù)焊為主，只是在使用點(diǎn)需安裝閥門的連接處采用快裝卡箍連接。具體流程如下圖所示。

圖3-1 潔凈管道施工流程

3.2 施工準(zhǔn)備注意事項(xiàng)

人員準(zhǔn)備方面，要預(yù)先對(duì)具有資質(zhì)的施工人員進(jìn)行施工培訓(xùn)，明確工程情況、施工技術(shù)要求和相關(guān)施工規(guī)范，特別是衛(wèi)生級(jí)配管方面的清潔和GMP的相關(guān)要求和規(guī)定，完成技術(shù)交底，雙方確認(rèn)簽字后保存交底記錄。

材料準(zhǔn)備方面，衛(wèi)生配管材料進(jìn)入現(xiàn)場(chǎng)需有材料質(zhì)量合格證書，并應(yīng)提供妥善的保管場(chǎng)所。在保管中，應(yīng)分品種、材質(zhì)、規(guī)格分門保管。管子、閥門、管件、特殊部件置于木制貨架上，若置于地面上，地面應(yīng)鋪設(shè)無(wú)塵的橡膠板或紙板。同時(shí)，材料保管范圍內(nèi)，不得帶入碳鋼材料，并應(yīng)保持清潔。

機(jī)具準(zhǔn)備方面，施工機(jī)械、工具在使用前需進(jìn)行檢查，并徹底清洗，表面不得有油污和其他臟物。同時(shí)，待用材料非到用時(shí)不得拆封和去除標(biāo)識(shí)。特別注意的是，焊接氣和保護(hù)氣的純度滿足最小純度為99.999％以上，如果氣源達(dá)不到要求，要進(jìn)行二次過(guò)濾。

作業(yè)環(huán)境準(zhǔn)備方面，施工場(chǎng)地應(yīng)徹底清掃干凈，并鋪設(shè)無(wú)塵的橡膠板或紙板。在作業(yè)期間每日應(yīng)清理廢舊料并用吸塵機(jī)或濕凈拖畚清潔1～2次；在進(jìn)行衛(wèi)生級(jí)配管作業(yè)時(shí)不得進(jìn)行非不銹鋼作業(yè)，同時(shí)嚴(yán)禁將碳鋼材料和附有油脂類的工具帶入現(xiàn)場(chǎng)；進(jìn)入現(xiàn)場(chǎng)，必須穿戴清潔工作服、膠鞋和軟質(zhì)帽子。

特別注意的是，潔凈廠房?jī)?nèi)高純氣體管道的預(yù)制場(chǎng)所，其潔凈要求應(yīng)與管道安裝場(chǎng)所的潔凈度要求一致，否則將很難控制所預(yù)制的管道不受污染，因此預(yù)制房的搭建是不容忽視的。管道可能安裝在不同潔凈等級(jí)的房間，應(yīng)按安裝場(chǎng)所的最高潔凈等級(jí)的要求來(lái)搭建預(yù)制房。預(yù)制房應(yīng)盡可能在廠房暫不使用的房間內(nèi)搭設(shè)，用防靜電厚塑料膜圍護(hù)，采用FFU或高效過(guò)濾器及低壓風(fēng)機(jī)用風(fēng)管連通（要有調(diào)節(jié)閥，以獲得必要的室內(nèi)正壓），完成上送風(fēng)、下側(cè)四周排風(fēng)的空調(diào)系統(tǒng)，同時(shí)室內(nèi)要有充足的照明。

3.3 施工階段控制

支架制作與安裝過(guò)程中，應(yīng)注意若采用碳素鋼支吊架、碳素鋼管卡時(shí)必須是鍍鋅件，且不銹鋼管道與其接觸處應(yīng)采用不產(chǎn)塵的非金屬材料隔離。

管道切割過(guò)程中，衛(wèi)生管切割需用專用的不銹鋼輪式切割機(jī)或使用專用的軌道切割機(jī)進(jìn)行，切割機(jī)在使用前必須徹底清洗表面油膩和灰塵，割刀專用；嚴(yán)格根據(jù)圖紙的指示，切割下料尺寸；切割時(shí)管內(nèi)填塞無(wú)毛白布，白布上栓白線繩，白線繩必須露出管外10cm以上，防止切屑進(jìn)入管內(nèi)，切割后取出白布切割后管口毛刺用銼刀去除，銼刀專用；切割面用潔凈無(wú)毛白布蘸酒精擦拭；切割面應(yīng)平整，并與管中心線垂直，適合自動(dòng)氬弧焊機(jī)進(jìn)行Ι型坡口和無(wú)間隙焊接的需要。

圖3-2 管道I型坡口

管道預(yù)制過(guò)程中，為保持預(yù)制件的潔凈度，管段預(yù)制應(yīng)在預(yù)制潔凈室內(nèi)進(jìn)行；嚴(yán)格依照設(shè)計(jì)指示的分段進(jìn)行預(yù)制段的組裝，封閉段的制作，待各預(yù)制管段安裝并經(jīng)測(cè)量后再進(jìn)行組裝；預(yù)制段管端應(yīng)用塑料帽堵封嚴(yán)密，并用發(fā)泡塑料薄膜包裝；按照?qǐng)D紙核對(duì)預(yù)制段編號(hào)，編號(hào)寫于貼在預(yù)制段的不干膠紙上，再用透明膠帶固定。

管道焊接與裝配過(guò)程中，優(yōu)先采用整套全自動(dòng)鎢極氬弧焊接設(shè)備，若有特殊處需手工氬弧焊時(shí)，應(yīng)采用快速冷卻，低電流，以防焊接接頭過(guò)熱，焊后快速冷卻。具體流程如下圖所示。

圖3-3 管道焊接裝配流程

衛(wèi)生級(jí)管道采用直流電源的正極性焊接是最理想的，同時(shí)氬弧焊的焊接電壓一般控制在10~20 V；在焊接過(guò)程中，要通過(guò)試焊來(lái)調(diào)整焊機(jī)參數(shù)，在試焊的焊樣滿足要求的前提下進(jìn)行正式焊接；一組焊接結(jié)束后，仍要做焊樣，施工結(jié)束的焊樣要和施工開始時(shí)的焊樣保持同等焊接效果，則可以認(rèn)為本次焊接滿足要求。否則，要對(duì)本次的所有焊口進(jìn)行檢查確認(rèn)，直至滿足效果為止。每焊完一個(gè)焊口，應(yīng)用細(xì)不銹鋼絲刷（φ0.25mm不銹鋼絲，刷絲整體高度15mm）趁熱時(shí)清除表面痕跡。焊口焊接完成，經(jīng)相關(guān)人員檢驗(yàn)合格，需在焊口處刻蝕或貼標(biāo)簽；標(biāo)簽編碼。焊接用的鎢棒規(guī)格應(yīng)與焊頭、管子外徑相匹配，鎢棒起弧端與管外壁間距離應(yīng)在0.75mm~1.75mm范圍內(nèi)。焊前應(yīng)用氬氣徹底吹除，調(diào)整到焊接通氬氣量后，在施焊過(guò)程中要始終保持氬氣流通。管段焊接完成后，立即加蓋密封管帽。

管道對(duì)接焊接時(shí)，必須保證正確的接頭間隙和接頭的對(duì)正性。為了保證焊接接頭不出現(xiàn)錯(cuò)位現(xiàn)象，可用靠模來(lái)檢驗(yàn)；對(duì)接正確后就可進(jìn)行定位焊接，以防止在焊接過(guò)程中由于焊件翹曲變形等原因使焊接接頭待焊處出現(xiàn)錯(cuò)位等現(xiàn)象，其可采用交叉點(diǎn)焊法進(jìn)行定位。具體焊接裝配過(guò)程如下圖所示。

圖3-4 管道裝配示意圖

衛(wèi)生級(jí)管道的焊接作業(yè)完成后均應(yīng)進(jìn)行表面拋光處理。同時(shí)在焊后檢查確定焊縫表面存在外觀形狀缺陷，也必須進(jìn)行處理，將缺陷全部消除。根據(jù)實(shí)際情況可以采用機(jī)械修磨與電化學(xué)拋光、化學(xué)拋光相結(jié)合的方法進(jìn)行處理，有必要時(shí)還應(yīng)采取合理的補(bǔ)焊工藝加以修補(bǔ)，使表面達(dá)到衛(wèi)生管道所要求的標(biāo)準(zhǔn)。另外，機(jī)械修磨的部位必須修磨成圓滑過(guò)渡狀再采用化學(xué)或電化學(xué)拋光。

此外，根據(jù)GMP要求，在進(jìn)行管道設(shè)計(jì)安裝的時(shí)候，要避免盲管和死角。因此，潔凈管道穿過(guò)潔凈室墻壁或樓板處的管段不應(yīng)有焊縫。管道與墻壁或樓板之間應(yīng)采取可靠的密封措施，并用裝飾板封堵。

3.4管道試壓與酸洗鈍化

潔凈管道系統(tǒng)安裝結(jié)束后，應(yīng)進(jìn)行管路試壓，試驗(yàn)壓力一般取管道工作壓力的1.5倍，并且不得低于0.3Mpa。試驗(yàn)介質(zhì)根據(jù)衛(wèi)生管道內(nèi)輸送的介質(zhì)不同而不同，如注射用水、純化水等液體輸送道可用純化水試壓，又如純蒸汽、潔凈壓縮空氣等管路可用潔凈壓縮空氣試壓。檢查結(jié)果無(wú)滲漏為合格。

為保證潔凈管道系統(tǒng)內(nèi)表面的潔凈程度，使所輸送的潔凈介質(zhì)不與管道內(nèi)表面的金屬離子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不污染介質(zhì)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量，必須對(duì)管道內(nèi)表面進(jìn)行脫脂、酸洗、鈍化處理，具體流程如下圖所示。

圖3-5 脫脂、酸洗、鈍化流程圖

準(zhǔn)備工作過(guò)程中，首先應(yīng)整理設(shè)計(jì)圖紙、施工記錄，畫出管道竣工圖，包括各使用點(diǎn)的位置、閥門的布置、管徑及長(zhǎng)度等；再根據(jù)潔凈管道的管徑和長(zhǎng)度計(jì)算出管道的總?cè)莘eV1，配備一個(gè)容積V2=1.5 V1的配液槽和一個(gè)容積V3=2V2的酸堿中和罐（用來(lái)中和管道脫脂、酸洗、鈍化所排出的污水）；最后根據(jù)配液槽的容積、裝料系數(shù)及所配酸堿液的濃度計(jì)算并準(zhǔn)備好足夠使用量的酸堿；確保管路與配液槽、循環(huán)水泵構(gòu)成循環(huán)系統(tǒng)。

純化水預(yù)沖洗時(shí)，先循環(huán)沖洗15～30min，然后一邊排水一邊加入純化水，直至排出的水清潔，無(wú)可見(jiàn)異物，循環(huán)系統(tǒng)中最好能裝流量計(jì)。

脫脂時(shí)，往配液槽中加入NaOH，配成3%的NaOH溶液，循環(huán)2h后，通過(guò)中和罐中和處理后排放。然后立刻進(jìn)行水沖洗，循環(huán)10min后，邊進(jìn)水邊排水，待出水為中性時(shí)停止。

酸洗時(shí)，往配液槽中加入48％HNO₃和99％HF，配成20％的HNO₃溶液和3％的HF溶液，循環(huán)1.5h后，通過(guò)中和罐中和后排放。然后立刻進(jìn)行水沖洗，循環(huán)10min后，邊進(jìn)水邊排水，待出水為中性時(shí)停止。

鈍化時(shí)，往配液槽中加入48%HNO₃，配成20％的HNO₃溶液，循環(huán)2h后，通過(guò)中和罐中和后排放。然后立刻進(jìn)行水沖洗，循環(huán)10 min后，邊進(jìn)水邊排水，待出水的電阻率與進(jìn)水一致時(shí)，再循環(huán)沖洗15min。最后將管路全部排空，關(guān)閉各閥門將系統(tǒng)恢復(fù)到正常狀態(tài)。

酸洗鈍化結(jié)束后，進(jìn)行效果檢驗(yàn)，將配制好的赤血鹽硝酸溶液涂在內(nèi)表面上，觀察變色情況，5～10s變色為不合格，10～20s變色為合格，如20s以上才變色表明酸洗鈍化效果優(yōu)良。同時(shí)，上述清洗、鈍化、消毒過(guò)程及其參數(shù)應(yīng)加以記錄。

3.5潔凈管道消毒滅菌

潔凈管道管路在正式使用前還必須進(jìn)行消毒滅菌。針對(duì)不同系統(tǒng)應(yīng)有合適的清洗消毒方式，以減低系統(tǒng)中的微生物水平。如純化水系統(tǒng)可采用熱水巴氏消毒方式，注射用水系統(tǒng)可采用121℃過(guò)熱水滅菌方式。值得注意的是，消毒和殺菌定義略有不用，消毒是指殺滅或清除傳播媒介上病原微生物，使其達(dá)到無(wú)害化的處理。而滅菌是指殺滅或清除傳播媒介上一切微生物的處理。因此，紫外線、巴氏循環(huán)、臭氧只能算消毒，過(guò)熱水、純蒸汽滅菌可算滅菌。

結(jié)語(yǔ)

  潔凈管道在藥品制備過(guò)程中具有重要的作用，同時(shí)也是GMP要求中不可或缺的方面，因此嚴(yán)格遵守GMP及相關(guān)規(guī)范要求，對(duì)潔凈管道從選材到施工完成各個(gè)環(huán)節(jié)嚴(yán)格把控，是保證藥品質(zhì)量的重要因素；同時(shí)也希望使?jié)崈艄艿老到y(tǒng)在制藥行業(yè)得到更加成熟的應(yīng)用。