摘要：妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）屬于高危妊娠，容易出現(xiàn)母嬰不良結(jié)局。選擇適宜的妊娠時機，孕期合理用藥，多學科共同監(jiān)測母兒情況，規(guī)范和加強對SLE患者的妊娠管理，適時終止妊娠，可以改善妊娠結(jié)局。

關(guān)鍵詞：妊娠；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；時機；管理；妊娠結(jié)局

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）多見于育齡期女性，是一種自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織?。?］。近年來其發(fā)病率有增高趨勢，我國曾行大樣本流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)SLE的患病率為70/10萬，婦女中高達113/10萬［2］。該病好發(fā)于育齡女性，因有強烈的生育要求，如何改善SLE妊娠結(jié)局一直是研究的難點和熱點。雖然通過多學科合作及努力，妊娠丟失率已經(jīng)從43％下降到17％［3］，SLE已不再是妊娠的絕對禁忌證，但是妊娠和分娩可導致SLE病情活動及惡化，增加了妊娠并發(fā)癥和母兒不良結(jié)局的發(fā)生風險。因此，本文將重點討論SLE妊娠的幾個關(guān)鍵問題以及管理策略，以期控制病情和改善母嬰結(jié)局。

1 SLE的診斷及SLE病情活動性的評估以及判斷標準

1.1 診斷標準以及SLE活動性判斷標準 目前普遍采用美國風濕病學會（ACR）1997年推薦的分類標準，包括頰部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、口腔潰瘍、累及2個或以上外周關(guān)節(jié)的非侵蝕性關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、腎臟病變、神經(jīng)病變、血液學異常、抗雙鏈DNA抗體陽性等免疫學異常以及抗核抗體滴度異常。以上11項分類標準中，符合4項或者4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，即可診斷為SLE，其特異度和敏感度分別達95％和85％。其中免疫學檢查異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義［2］。

SLE活動性判斷標準主要有SLE疾病活動指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI），SLE活動測定標準（systemic lupus activity measure，SLAM），英國狼瘡小組評估標準（Britishisles Assessent Group）等。其中以SLEDAI最為常用，其將判斷病情的各項指標按照受累程度分為2～3個等級積分，0～4分為基本無活動；5～9分為輕度活動；10～14分為中度活動；≥15分為重度活動［4］。

1.2 主要免疫學改變

1.2.1 抗核抗體 抗核抗體滴度可作為SLE篩查及判斷病情活動指標，文獻報道妊娠合并SLE患者在早、中、晚孕期的抗核抗體陽性率分別為100%、67%、67%［5］。值得注意的是，其他自身免疫疾病患者及部分正常人、患慢性炎癥或急性病毒感染者也可能出現(xiàn)抗核抗體陽性。因此，抗核抗體在SLE的診斷方面尚缺乏特異度。

1.2.2 抗雙鏈脫氧核糖核苷酸抗體（anti-doublestranded DNA，抗ds-DNA） 大約70%的SLE患者抗ds-DNA抗體陽性，該抗體陽轉(zhuǎn)或滴度升高可反映病情活動情況，抗ds-DNA抗體在診斷SLE時較抗核抗體特異度更高［6］。

1.2.3 抗Sm抗體 抗Sm抗體是SLE的標志性抗體，其特異度可高達99%，但敏感度僅為25%。該抗體陽性與孕婦疾病活動無明顯關(guān)系，但可引起胎兒或新生兒的心內(nèi)膜纖維化，從而導致心肌傳導完全性阻滯［7］。

1.2.4 抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，APL） 主要是抗心磷脂抗體（anticardiodiolipin antibody，ACL）和狼瘡抗凝物（lupus anti-coagulant，LA）等致磷脂依賴性凝血功能異常的自身免疫性抗體簇，在SLE患者中的陽性率約為50%［8］。抗磷脂綜合征是指由抗磷脂抗體引起的以動、靜脈血栓形成、反復(fù)妊娠丟失為主要表現(xiàn)的臨床病變，而SLE則是最常合并抗磷脂綜合征的疾病。

1.3 SLE病情程度的評估 凡孕期無皮疹、紅斑、脫發(fā)、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、血管炎、肌炎、漿膜炎、心、腦、腎和神經(jīng)損害等多種臨床表現(xiàn)，實驗室指標穩(wěn)定者，為SLE無活動，即SLE控制期和穩(wěn)定期。出現(xiàn)一種或多種SLE的臨床表現(xiàn)，實驗室檢查提示血小板、白細胞、紅細胞減少、尿蛋白增加、腎功能異常、抗ds-DNA抗體水平升高、補體水平下降等異常者，為SLE活動期［9］。

1.3.1 輕型SLE 患者癥狀輕微，主要表現(xiàn)為光過敏、皮疹、關(guān)節(jié)炎或輕度漿膜炎，無明顯內(nèi)臟損害。

1.3.2 重型SLE 患者重要器官受累且其功能受到嚴重影響，包括：（1）心臟：冠狀動脈血管受累，Libman-Sacks心內(nèi)膜炎，心肌炎，心包填塞，惡性高血壓。（2）肺臟：肺動脈高壓，肺炎，肺出血，肺梗死，肺間質(zhì)纖維化。（3）消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎，急性胰腺炎。（4）血液系統(tǒng)：溶血性貧血，粒細胞及血小板減少，動靜脈血栓形成。（5）腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解，急進性腎小球腎炎，腎病綜合征。（6）神經(jīng)系統(tǒng)：急性意識障礙，抽搐，昏迷，腦卒中等。（7）彌漫性嚴重皮損、潰瘍、大泡，肌炎，血管炎。

1.3.3 狼瘡危象 狼瘡危象系指急性的危及生命的重癥SLE，包括急進性狼瘡腎炎、嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、嚴重心臟損害、嚴重狼瘡性肺炎、嚴重狼瘡性肝炎以及嚴重的血管炎等。

2 SLE患者圍孕期的管理

2.1 計劃妊娠以及避孕方法的選擇 對SLE育齡女性而言，妊娠規(guī)劃是至關(guān)重要的，對于近期沒有生育要求或者孕前評估不宜妊娠的患者，都必須采取嚴格的避孕措施?；颊呖梢圆扇〉谋茉蟹椒ㄖ饕校簩m內(nèi)節(jié)育器（IUD）、工具避孕、口服避孕藥等。所有的患者都可以采用工具避孕法，但是容易出現(xiàn)避孕失敗。Petri［10］和Sanchez-Guerrero［11］做了大樣本的臨床試驗，口服避孕藥沒有增加SLE活動及不良事件發(fā)生的風險，但研究中排除了嚴重疾病活動的患者。另外，對于APL陽性的患者應(yīng)避免含有雌激素的避孕藥，因為可能增加血栓形成風險。有研究表明宮內(nèi)節(jié)孕器和單孕激素避孕藥避孕效果相似，但單孕激素避孕藥，尤其是使用醋酸甲羥孕酮的患者，如長期使用，有影響骨密度的風險［12］。因此，對于許多患者而言，宮內(nèi)節(jié)育器可能是避孕最佳的選擇。

以下情況屬于妊娠禁忌證，需要嚴格避孕：（1）嚴重的肺動脈高壓（估測肺動脈收縮壓>50 mmHg，或出現(xiàn)肺動脈高壓的臨床癥狀）。（2）重度限制性肺部病變［用力肺活量（FVC）＜1 L］。（3）心功能衰竭。（4）慢性腎功能衰竭［血肌酐（SCr）＞247 μmol/L］。（5）既往有嚴重的子癇前期或即使經(jīng)過阿司匹林和肝素治療仍不能控制的HELLP綜合征。（6）過去6個月內(nèi)出現(xiàn)腦卒中。（7）過去6個月內(nèi)有嚴重的狼瘡病情活動［9］。

2.2 孕前評估 為了避免出現(xiàn)SLE病情活動，減少并發(fā)癥的發(fā)生，病情穩(wěn)定至少半年后才能擬行妊娠規(guī)劃，因此，孕前評估對SLE育齡女性妊娠計劃是至關(guān)重要的。對于有增加疾病風險因素的患者，建議推遲妊娠。如果沒有禁忌證，患者應(yīng)該在受孕前接受孕前咨詢，對孕產(chǎn)婦和胎兒進行風險評估和藥物評估［13］（見圖1）。只有在藥物能夠良好控制病情發(fā)展的情況下，并且病情至少穩(wěn)定半年以上，才能計劃妊娠。

2.3 SLE患者妊娠時機的選擇 為了獲得良好的妊娠結(jié)局，選擇恰當?shù)娜焉飼r機是至關(guān)重要的。根據(jù)我國2015年頒制指南，SLE患者必須同時滿足下述條件才可以考慮妊娠：（1）病情穩(wěn)定≥6個月。（2）糖皮質(zhì)激素潑尼松用量為15 mg/d以下。（3）24 h尿蛋白定量＜0.5 g。（4）無重要器官損害。（5）停用免疫抑制藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等6個月以上。對于服用來氟米特的患者，先進行藥物清除治療后，并停藥至少6個月后才可以考慮妊娠［9］。

2.4 SLE圍孕期管理 患者一旦妊娠，應(yīng)由風濕病科和高危產(chǎn)科醫(yī)生共同進行密切監(jiān)測［13］。風濕免疫科每個月復(fù)診1次，如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)可增加復(fù)診頻率。產(chǎn)科20周前每個月復(fù)診1次，20～28周每2周復(fù)診1次，28周后每周1次。產(chǎn)檢內(nèi)容：（1）包括詳細的病史與體格檢查及?？茩z查。（2）實驗室檢查：血常規(guī)、尿酸、尿素氮、肌酐、電解質(zhì)、肝功、尿常規(guī)、尿蛋白肌酐比、補體成分及ds-DNA抗體等。血液檢查應(yīng)每個月1次，對疾病的整體情況進行評估。（3）超聲檢查：7～13周核實孕周，16周后每個月復(fù)查評估胎兒生長發(fā)育情況，排除胎兒發(fā)育畸形，如果存在胎兒生長受限（FGR）或子癇前期可適當增加檢查頻率。（4）臍動脈血流速度監(jiān)測，26周后每周1次。（5）抗SSA抗體陽性患者，推薦增加胎兒超聲心動圖檢查，16～26周每周1次，26周至分娩每2周1次。

如果存在胎兒生長受限或子癇前期可適當增加檢查頻率。嚴密的血壓監(jiān)測，血液檢測以評估疾病是否活動，有利于完善治療的方案，決定終止妊娠的時機以及方式。

2.5 SLE患者終止妊娠的時機與方式 目前對于SLE合并妊娠何時終止妊娠還沒有明確定論，需要根據(jù)SLE病情嚴重程度及產(chǎn)科指征共同決定。對于SLE病情穩(wěn)定且無并發(fā)癥者，可在風濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)生共同監(jiān)控下，等待自然分娩。若出現(xiàn)病情活動以及產(chǎn)科并發(fā)癥時，在積極治療下，放寬剖宮產(chǎn)指征，及時終止妊娠。終止妊娠的時機如下：（1）早孕期出現(xiàn)明顯的SLE病情活動。（2）病情進行性加重，出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如子癇前期重度，血液系統(tǒng)受損，心、腎、肺、腦等器官出現(xiàn)損害等，經(jīng)積極治療無好轉(zhuǎn)者，不論孕周大小，都應(yīng)及時終止妊娠。（3）免疫學檢查異常，如高滴度抗核抗體和補體下降，可影響胎盤功能，胎兒隨時可能有宮內(nèi)缺氧表現(xiàn)，或出現(xiàn)FGR，妊娠≥34周隨時結(jié)束分娩，＜34周可促胎肺成熟后結(jié)束分娩。（4）對于病情平穩(wěn)者，如果胎齡已滿38周，建議終止妊娠［9］。

3 妊娠合并SLE的治療

3.1 孕期母兒監(jiān)測 SLE患者一旦確定妊娠，需在風濕免疫科和產(chǎn)科醫(yī)師的共同監(jiān)測下渡過妊娠期和產(chǎn)褥期，即需要定期的產(chǎn)前檢查及內(nèi)科隨診，了解SLE病情和各器官的功能狀態(tài)。產(chǎn)檢內(nèi)容包括產(chǎn)科檢查及實驗室檢查（詳見圍孕期管理部分）。

3.2 孕期用藥 目前還沒有根治的辦法，但規(guī)范治療可以使大多數(shù)患者病情緩解。強調(diào)早期診斷和早期治療，以避免或延緩不可逆的組織器官的病理損害。SLE是一種高度異質(zhì)性的疾病，臨床醫(yī)生應(yīng)掌握藥物的適應(yīng)證及禁忌證，根據(jù)病情的輕重程度，掌握好治療的風險與效益之比。妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的藥物治療見表1［13］。

3.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖激素類藥物是治療妊娠合并SLE的主要藥物，不但有利于改善SLE病情，而且可以減輕胎盤的免疫損傷，降低胎兒丟失的風險。其中潑尼松是首選藥物，目前臨床上雖未發(fā)現(xiàn)潑尼松有導致胎兒致畸作用，仍推薦低劑量控制病情，<15mg>

地塞米松和倍他米松可通過胎盤屏障，不宜于妊娠時常規(guī)使用，但可用于促胎兒肺成熟或心肌炎治療。

3.2.2 免疫抑制劑 對于病情嚴重，單用激素不能控制或出現(xiàn)激素抵抗者可加用免疫抑制劑。SLE患者孕期可使用的免疫抑制劑主要有硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、他克莫司［16］。禁用的免疫抑制劑有甲氨蝶呤、霉酚酸酯、來氟米特、環(huán)磷酰胺、雷公藤等［17］，如果已服用了這類藥物的患者，建議在停藥半年后再考慮妊娠。如服用來氟米特的患者，應(yīng)改口服考來烯胺（消膽胺）8g，3次/d，服用11d后，開始檢測血漿中來氟米特的濃度2次，2次檢測時間至少間隔2周以上，血漿濃度應(yīng)在0.02mg/L（0.02μg/mL）以下，如果血漿濃度高于此水平，還需再進行1個周期的考來烯胺治療。也可口服或通過胃管給予活性炭混懸液50g，每6h1次，連續(xù)使用24h，以清除體內(nèi)藥物。進行藥物清除治療后，再停藥半年尚可考慮妊娠。

3.2.3 抗瘧疾藥 羥氯喹（HCQ）是經(jīng)臨床驗證孕婦可使用的安全藥物［9，18-19］?？沽字贵w陽性的SLE患者，HCQ可以減少血栓形成的危險。而抗SSA或抗SSB陽性的SLE患者，應(yīng)用HCQ可降低胎兒心臟傳導阻滯的發(fā)生率。HCQ推薦劑量為200mg，2次/d。而氯喹（chloroquine）具有致畸性，圍產(chǎn)期禁止使用。

3.2.4 非甾體抗炎藥（NSAIDs） 有反復(fù)自然流產(chǎn)病史、妊娠期抗磷脂抗體陽性及凝血功能亢進的患者，推薦小劑量阿司匹林治療，小劑量阿司匹林（75～150mg/d）可在整個孕期安全使用，并具有抗栓、舒張血管和改善胎盤循環(huán)的作用［20-21］。

3.2.5 肝素和低分子肝素 肝素（5000～7500U/d，分2次皮下注射）或低分子肝素（0.2～0.4mL/d，1次/d，皮下注射）與小劑量阿司匹林聯(lián)用適用于治療妊娠期抗磷脂綜合征。肝素和低分子肝素不能透過胎盤屏障，也不能從乳汁分泌。因此，在孕期及哺乳期均可安全使用，但用藥過程中需注意監(jiān)測凝血功能［22］。

3.2.6 降壓藥物治療 SLE患者妊娠易合并子癇前期，此類患者血壓應(yīng)控制在140/90mmHg以下，以減輕腎功能的損害。首選藥物為甲基多巴（methyldopa）和拉貝洛爾（labetalol），亦可選用常規(guī)劑量的硝苯地平（nifedipine）等。禁用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體抑制劑［23-24］。

3.3 免疫吸附療法 是通過去除致病的脂蛋白或自身抗體而達到治療的目的，但是這項操作極少在妊娠期使用。近年來日本學者研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗體免疫吸附療法對妊娠婦女是安全的，且耐受性好，并不影響胎兒的發(fā)育，盡管這種方法在妊娠期還很少使用，但作為一項新技術(shù)，可嘗試用于傳統(tǒng)治療方法無效的嚴重妊娠并發(fā)癥患者［25］。

3.4 合并抗磷脂綜合征SLE妊娠患者的治療 抗磷脂抗體與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，可根據(jù)患者的既往妊娠情況來進行治療。（1）抗磷脂抗體持續(xù)中、高滴度陽性，沒有血栓與不良妊娠史的患者，應(yīng)在妊娠前即口服小劑量阿司匹林（75mg/d），一直服用至妊娠結(jié)束后6～8周。（2）有不良孕產(chǎn)史，但沒有血栓史的患者，在妊娠前即應(yīng)服用小劑量阿司匹林（75mg/d），在明確妊娠后開始注射預(yù)防劑量的普通肝素或低分子肝素，直至分娩后6周。（3）對于有血栓病史，妊娠前服用華法林的患者，早孕期間停用華法林，改為低分子肝素治療，嚴密監(jiān)控凝血功能及栓塞情況。手術(shù)前1天停用肝素，手術(shù)前1周，停用阿司匹林［8］。

3.5 狼瘡危象的治療 治療目標在于挽救生命、保護受累器官、防止后遺癥?？墒褂眉谆鶟娔崴蓻_擊療法，療程和間隔期長短視具體病情而定。甲基潑尼松500～1000mg，每天1次。加入液體250mL緩慢靜脈滴注1～2h，連續(xù)3d為1個療程，甲基潑尼松沖擊療法雖可以幫助患者度過危險期，但只能解決急性期的癥狀，療效不能持久，必須與其他免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺沖擊療法配合使用，否則病情容易反復(fù)，同時要加強抗感染治療，病情控制穩(wěn)定后不論孕周，需盡快終止妊娠［9］。

總之，雖然風濕免疫學和圍產(chǎn)監(jiān)測手段近期有了很大的發(fā)展與進步，SLE已不再是妊娠的絕對禁忌證，但母體及胎兒的高發(fā)病率和死亡率的狀況令人擔憂，妊娠期間隨時可能出現(xiàn)疾病活動以及病情進一步惡化，增加孕產(chǎn)婦和胎兒的并發(fā)癥的風險。因此，要獲得良好的母嬰圍產(chǎn)結(jié)局的關(guān)鍵在于：多學科的共同努力及密切監(jiān)測，選擇適當?shù)臅r機受孕，嚴密孕期監(jiān)護及隨訪，合理的用藥，適時終止妊娠。

參考文獻：略

中國婦產(chǎn)科網(wǎng)征稿啟事