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史海鉤沉：偉大的噬菌體療法

坐落在美國康涅狄格州東萊姆市的道奇泊，是一個看上去很普通的湖。湖里有藍腮太陽魚和灰西鯡，也有水蚤、藻類和細菌。病毒，自然也是有的，大多會感染湖里的細菌。就在這些病毒當中，有被稱為OMKO1的那么一株，走進了一個男人的胸部，也在世界醫(yī)療史中留下了自己的地位。

今年的早些時候，一億個OMKO1在這個男人的胸部里，救了他一命。

我最近和這個男人，阿里·柯達道斯博士，見面了。他在距離道奇泊西邊40英里的紐黑文市里工作，是一名眼科醫(yī)生。我坐在候診室，看著他正在和秘書填寫一些表格，蓬亂的頭發(fā)幾乎白得堪比身上的白大褂。我們走向他的辦公室時，柯達道斯顯得緩慢而又謹慎。他坦言：“我隨時都可能倒下。”

已經(jīng)80歲高齡，過去4年里面還經(jīng)歷了一次致命性的細菌感染，任誰都會小心謹慎起來?？偟膩碚f，老柯看起來很健康，起碼能和我聊上兩個小時。我們聊到了OMKO1、他的病痛、從事多年的角膜移植和對新手醫(yī)生的訓練。

在我們的對話之間，他有時會小心地從椅子上站起來，把我?guī)У阶呃壤?，介紹那些掛在墻上的褪色照片。照片里記載著他在霍普金斯和耶魯?shù)墓ぷ鳎灿兴谧约旱墓枢l(xiāng)，伊朗城市設拉子建立的一家眼科醫(yī)院。

然而在2012年，這一切都突然停滯不前?！澳鞘且粋€周六，我正在慢跑，跑到最后，感受到了十分輕微的呼吸短促。鑒于家里兩個兄弟都有過心臟病，我決定去檢查一下?！?/p>

柯達道斯最后進行了冠狀動脈旁路手術，主動脈上打了一塊塑料補丁，整個手術很順利。回到家，術后僅僅在48小時，他就發(fā)起了高燒，馬上被送回了醫(yī)院。醫(yī)生打開胸腔，發(fā)現(xiàn)細菌感染了他的胸部，胸骨已經(jīng)找不到了，胸腔里還充滿了血液和膿汁。

手術臺旁的納拉楊看到胸腔里的慘狀，馬上明白了是怎么一回事：柯達道斯的主動脈上有一塊發(fā)霉似的綠斑，肯定是銅綠假單胞菌的惹的禍。

肺部感染假單胞菌的掃描電鏡照片。愛好獵奇的同學可以搜索"pseudomonas infection"，祝用餐愉快

在治療細菌感染之前，醫(yī)生們的當務之急是要保住柯達道斯的性命?！八梢哉f是病入膏肓，整個心臟都已經(jīng)在手術臺上爆開了。”納拉楊和同事用一片肺組織把心臟補好，抽干洗凈整個胸腔，從腹部取了一張布滿脂肪的膜把心臟保護起來，最后把胸骨消失后留下的空隙縫合起來。他們甚至不確定這樣子的柯達道斯究竟能不能活下去。

回想起當時的情景，柯達道斯說他身處一片絕對的黑暗之中?！耙桓毦€，將我與永恒相連?！?/p>

他覺得自己當時面臨著一個選擇?！澳阆胍厝?？生存還是毀滅？我想到了孩子，也想到了妻子。他們眼中含著淚水地看著我?！彼罱K拒絕了狗帶，“我怎么能丟下他們呢？”

生不如死

柯達道斯在手術中活下來了，現(xiàn)在納拉楊和其他醫(yī)生就要和那場幾乎殺死他的感染繼續(xù)搏斗了。銅綠假單胞菌對健康人是無害的，對免疫力不好的人群則是致命的。例如囊性纖維化病人就可能會在肺部感染這種細菌，引起致命性的肺炎。而柯達道斯可能就是因為第一次手術中植入的塑料補丁上沾有一點點的細菌，而產(chǎn)生了感染。

醫(yī)生們開出了大量的抗生素來治療感染。但是細菌(不出意外)顯示出了抗藥性，無法被抗生素殺死。同時，柯達道斯的身體為了應對胸腔內(nèi)的細菌感染，在他的胸部溶出了一個瘺管，也就是在胸部表面出現(xiàn)了一個通往胸腔的空洞。細菌自然也感染了這根瘺管。

在醫(yī)院里接受了三個月的抗生素治療，柯達道斯終于可以回家了。他仍然患有嚴重的細菌感染，需要在胸部留著一個靜脈輸液港，每天要注射三次大劑量的抗生素來控制病情。

然而細菌是很頑強的，時不時就會干翻抗生素，引起敗血癥。回到醫(yī)院，醫(yī)生們卻不肯再給他進行手術了。如果他們?nèi)〕瞿菈K帶有細菌的塑料補丁，或者把瘺管縫合起來，可能就會將細菌散布到更多的身體部位。

“他們當時都不敢碰我，我不怪他們?！?/p>

抗藥性的細菌，會用細胞表面的分子泵將抗生素排出體外

柯達道斯陷入了生與死的兩難境地：“胸前插著一根管子，每八個小時要注射8克抗生素，這樣子活下來根本沒有意義，那不是‘生活’?！?/p>

就在此時，一個年輕科學家，本杰明·陳，突然拜訪納拉楊，表示自己有一個對付感染的實驗性新手段：可能病毒能殺死那些具有抗藥性的細菌呢？

小陳當然不是第一個有這種想法的人。能夠感染細菌的病毒，我們稱之為噬菌體，早在一個世紀之前就被人類所發(fā)現(xiàn)了。它們會偷偷鉆進細菌的細胞里，利用細菌的生化系統(tǒng)來克隆出很多自己。在克隆完成之后，很多種類的噬菌體會使宿主細菌破裂，從而殺死細菌。噬菌體的發(fā)現(xiàn)者之一，加拿大醫(yī)生德赫雷爾在當時就馬上意識到，這些小病毒可以用來治療細菌感染。

德赫雷爾的想法，成為了在二十世紀二十年代流行一時的噬菌體療法。在當時的歐洲和北美，你可以在柜臺上買到摻有噬菌體，用于治療皮膚感染的粉劑。他把他的噬菌體帶到了世界各國，包括埃及和印度，用于解決當?shù)乇l(fā)的霍亂和其他疾病。

但是隨著抗生素的誕生，噬菌體療法就成為了隨風飄蕩的傳說，在大多數(shù)國家中消失了。醫(yī)生對抗生素更有信心，因為它們只是簡單的化合物，可以進行精確的測試。反觀噬菌體：神秘莫測，游離于生與死之間，尚未被人類所了解。盡管人人都知道這種病毒療法能治療細菌感染，但是支持者們?nèi)匀粵]能證明它的安全性和有效性。

然而在蘇聯(lián)，噬菌體療法依然流行。二戰(zhàn)時期，斯大林的紅軍士兵會用病毒來處理傷口。共產(chǎn)主義隕落之后，一些前蘇聯(lián)專家把噬菌體療法帶到了西方國家。這一次，人們對它給予了更多的關注，因為幾十年以來的抗生素應用已經(jīng)使細菌進化出了抗藥性。

話是這么說，但是仍然只有區(qū)區(qū)之眾投入了噬菌體療法的研究，進展十分緩慢。懷疑論者更提出了許多問題：這種療法能在病人數(shù)量很多的情況下起作用嗎？細菌有可能也進化出對噬菌體的抗性嗎？醫(yī)生在病人身上使用噬菌體療法，會促進這種抗性的進化嗎？

“這是個死循環(huán)?！?/p>

耶魯?shù)牟《緦W家，保羅·特納，花費了二十多年來研究這些小病毒。近些年來，他一直在嘗試著把自己的畢生所學應用在噬菌體療法上。2013年，本杰明·陳來到他的麾下，負責領導噬菌體療法的研究項目。他的第一個任務就是要找到適合用于治療感染的病毒。

陳的噬菌體，會以細菌的抗生素泵為位點，將自身的基因注射進去

藝高人膽大

想找噬菌體，那簡直太容易了。你知道地球媽媽身上一共有多少嗎？10,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000個。

但不是所有噬菌體都能用來治病。陳想要的，是能對付機會性感染的品種，同時還應該可以和抗生素共同作用。

銅綠假單胞菌之所以不會被抗生素殺死，是靠細胞表面的分子泵，在細胞內(nèi)的抗生素起作用之前就把它們泵到細胞外。特納和小陳就想：有沒有那么一種噬菌體，以這些抗生素泵為降落點，然后將自己的基因射進細菌里？

要是真有這么一種病毒，它應該可以殺死一場感染中的大部分細菌。但是細菌也是要生存的，而活下來的唯一辦法就是突變出沒有抗生素泵的后代。沒有抗生素泵，噬菌體沒有落腳點，自然就不會被它們殺死了。但是沒有了抗生素泵的細菌，就可以被抗生素殺死了。所以說，噬菌體療法配合抗生素治療，是可能將一場感染的所有細菌都消滅殆盡的。

陳開始尋找這種想象中的病毒，土壤、陰溝、堆肥都被他翻了個遍，找到的樣品都要用正常和沒有抗生素泵的假銅綠單胞菌來檢驗。找到的噬菌體越來越多，但沒有一個是符合要求的。

然后，他抓起幾個月前在道奇泊的采集的水樣，里面自然也有一些噬菌體。“就在半夜的某個時刻，我隨便試了一下，成了?！边@種噬菌體和陳預想的一樣，通過細菌表面的抗生素泵來攻擊細菌。

陳和特納開始在實驗室里研究這種病毒，但是他們更想知道在人類身上的效果。FDA不允許醫(yī)生把噬菌體療法當作常規(guī)治療手段，但是有可能在抗生素無效的病人身上開綠燈嗎？

納拉楊和陳說：“你知道嗎，我這里正好有個適合你的病人。”

噬菌體殺死了大部分的細菌。細菌為了抵御噬菌體，細胞表面不再有抗生素泵。

陳把OMKO1接種在從柯達道斯身體里取出的假銅綠單胞菌上，大部分的細菌果然死去了。他檢查了剩下的細菌，發(fā)現(xiàn)它們改變了自身表面的分子泵，所以才沒有被噬菌體殺死。最后的抗生素把剩下的細菌都殺死了，說明這種噬菌體有可能可以徹底治愈柯達道斯的感染。

納拉楊設計了一份詳細的治療計劃，提交到了FDA等待通過。與此同時，陳不斷地用取自柯達道斯的細菌做實驗，挑選出那些能以最快速度殺死細菌并繁殖下一代的噬菌體。分離純化出這么一批病毒之后，還要拿到第三方的實驗室去檢驗是否存在污染物。

終于，在2016年一月，陳帶著OMKO1和頭孢他啶，來到了紐黑文醫(yī)院。

他的心里自然是緊張的。盡管可能的安全準備已經(jīng)都做了，但風險依然存在。病毒可能還沒來得及找到要殺死的細菌就被沖走了，或者一次殺死太多細菌導致柯達道斯產(chǎn)生休克。

“我記得很清楚，他們帶著一輛裝滿急救儀器的紅色手推車。我心想：‘噢，伙計，這次可輸不起啊?！?/p>

納拉楊把針頭刺進柯達道斯的胸腔，慢慢地向里推進。直到針頭碰到主動脈時，醫(yī)生們才發(fā)現(xiàn)血管壁長出了很厚的傷痕。搜尋了幾個小時，他們都沒有發(fā)現(xiàn)可以注射病毒的部位?！澳强烧媸菈毫ι酱蟆！?/p>

納拉楊只好實行B計劃：把噬菌體和抗生素放進胸部的瘺口處。運氣足夠好的話，噬菌體會和胸腔里的細菌來一場遭遇戰(zhàn)，然后通過某種途徑進入主動脈。

治療過后，柯達道斯回家了，繼續(xù)他的日?？股刂委煛Ｋ€回到伊朗，看望自己的親戚。在噬菌體治療五周之后，胸部的一根骨頭刺穿了他的瘺管，引起嚴重的出血。當?shù)氐尼t(yī)生給他進行了手術。

“沒有其它的選擇——他在兩分鐘之內(nèi)就會死去?！?/p>

他們再一次打開柯達道斯的胸腔，更換了主動脈上的塑料補丁。但令人驚奇的是，他的胸腔里完全找不到假銅綠單胞菌的蹤跡。

“身處感染風暴的中央，你卻看不到一丁點的細菌。真相只有一個：它們是被謀殺的。”

柯達道斯在夏天出現(xiàn)在納拉楊的辦公室里，摘掉了胸前的輸液港，也不再需要抗生素了。他已經(jīng)從整整四年的細菌感染中完全康復了?！斑@簡直不敢相信，他看著就像人形自走ONE PIECE。”

剩下的細菌就可以用抗生素消滅了。

前路漫漫

這個秋天，納拉楊和同事們在一場醫(yī)學會議上展示了柯達道斯的故事。現(xiàn)在正準備發(fā)表關于OMKO1和這個病例的文章。

他們很高興可以幫助柯達道斯恢復健康，但不想人們過分關注噬菌體療法?！拔覀兪前l(fā)現(xiàn)了一點新東西，但不是說這種方法就一定能拯救世界。其實我個人還不是很確定，還要看到數(shù)據(jù)再說。”

所幸的是，這種非主流治療正逐漸向常規(guī)治療手段靠攏。NIH在一月份就批準了一批關于噬菌體療法的研究。NIH的科學家也將會在老鼠身上進行OMKO1的動物實驗，結果會在明年夏天公布。實驗效果理想的話，就可能會進行一次小范圍的臨床測試。有可能會在囊性纖維化病人身上進行測試，看看OMKO1能不能對付難纏的肺部假單胞菌感染。

對于柯達道斯個人而言，他對這些病毒是心存感激的，它們給他帶回了真正的生活。“拒絕了狗帶，我一點也不后悔?！?/p>

[VC via STAT]