越來(lái)越多的研究證據(jù)提示糖尿病增加多種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。降糖藥物調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝，胰島素信號(hào)通路，和其他與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的因子，因此他們可能影響腫瘤的生物學(xué)行為。糖尿病病人長(zhǎng)期暴露于降糖藥物可能會(huì)對(duì)腫瘤產(chǎn)生影響。糖尿病提高了許多癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，然而當(dāng)前對(duì)于抗糖尿病藥物對(duì)癌癥的影響卻知之甚少。已經(jīng)有一些研究發(fā)現(xiàn)降糖藥對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。但是降糖藥對(duì)糖尿病合并腫瘤的患者的影響還知之甚少。由于糖尿病是一種由氧化應(yīng)激驅(qū)動(dòng)的疾病，抗氧化劑常被用來(lái)治療糖尿病患者。然而，抗氧化劑有可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受毒性活性氧的傷害而存在加速癌癥生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移的可能。

本課題組通過(guò)對(duì)兩種具有抗氧化特性的常用抗糖尿病藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響的研究，發(fā)現(xiàn)DPP4抑制劑沙格列汀和西格列汀明顯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。并且在結(jié)腸癌和肝癌小鼠模型中，我們發(fā)現(xiàn)盡管這些藥物沒(méi)有提高罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，但它們卻會(huì)加速已有的腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。這些藥物中的抗氧化劑似乎保護(hù)癌細(xì)胞免于氧化應(yīng)激的傷害，提高了它們的遷移和侵襲能力。后續(xù)實(shí)驗(yàn)揭示，藥物激活了NRF2信號(hào)通路，觸動(dòng)了一些促轉(zhuǎn)移蛋白表達(dá)。而刪除或阻斷NRF2可顯著減少癌細(xì)胞遷移。分析來(lái)自患者的肝腫瘤樣本顯示，NRF2表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)。

鑒于這些研究結(jié)果，我們呼吁在使用降糖藥物時(shí)需要開(kāi)展進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估包含抗氧化劑的藥物在患癌糖尿病患者中的安全性。在研究人員做出任何明確的臨床建議之前，還需要在人類中證實(shí)他們的小鼠研究結(jié)果。相關(guān)研究發(fā)表于《Science translational medicine》（2016 IF:16.264）

圖1.DPP4抑制劑（沙格列汀和西格列?。┐龠M(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和荷瘤小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移。

圖2.DPP4抑制劑通過(guò)NRF2促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移

圖3.利用吉?jiǎng)P基因包裝的攜帶NRF2 shRNA的慢病毒敲低了細(xì)胞內(nèi)NRF2及下游基因表達(dá)水平，效率持續(xù)1個(gè)月以上，并且以此證明干預(yù)NRF2通路可以明顯減少沙格列汀好和西格列汀促荷瘤小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移。