譯者按：  BLOOD的綜述文章雖然很重要，但有些地方存在明顯不足，如T原始淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma,T-ALL）增加臨時(shí)病種早T前體（Early T-precursor,ETP）-ALL外還應(yīng)剩下的不另作特定分類 （NOS）型Ｔ-ALL。相比較之下， Hematopathology, 2nd ed中相關(guān)內(nèi)容在某些方面更為合理。

摘要

世界衛(wèi)生組織(WHO)造血和淋巴組織腫瘤分類在2008年進(jìn)行過更新。由于在一些髓系腫瘤和急性白血病相關(guān)的獨(dú)特生物標(biāo)志物的識別方面取得了不少進(jìn)步——主要?dú)w功于基因表達(dá)分析和下一代測序(NGS)，可以明顯改善目前列入WHO分類病種的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及預(yù)后相關(guān)，而且還建議增加新病種。因此，需要修訂當(dāng)前分類。髓系腫瘤和急性白血病類別的修訂將發(fā)表在2016版的專著中，表現(xiàn)為血液病理學(xué)家、血液學(xué)家、腫瘤學(xué)家和遺傳學(xué)家的意見達(dá)成的共識。 2016版分類不是一種全新分類，而是作為先前分類的修訂，并試圖吸收自上一版出版后新出現(xiàn)的臨床、預(yù)后、形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)。在此介紹分類中的主要變化及其理由。

引言

在美國血液病理學(xué)會(huì)和歐洲血液病理協(xié)會(huì)的合作下，世界衛(wèi)生組織  (WHO) 分別于2001年和2008年出版了造血和淋巴組織腫瘤的第3版和第4版分類，作為WHO腫瘤分類“藍(lán)皮書”專著系列的一部分。2014年春，來自世界各地的約100位病理學(xué)家、血液學(xué)家、腫瘤學(xué)家和遺傳學(xué)家組成一個(gè)臨床顧問委員會(huì)（CAC）提議修訂第4版分類。修訂版第4版遵循了第3和第4版的基本原理采用臨床特征、形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)來定義有臨床意義的病種。第4版造血和淋巴組織分類是WHO“藍(lán)皮書”腫瘤系列的第2卷，而該系列出版物仍在進(jìn)行中。在第4版系列未完成之前，不能開始第5版系列；但經(jīng)過8年，從科學(xué)和臨床研究中已有足夠多的信息和經(jīng)驗(yàn)，對這些造血和淋巴組織腫瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂被認(rèn)為是必要和及時(shí)的。本次在髓系腫瘤和急性白血病方面的修訂受到了以下幾個(gè)因素影響：

（1）最近識別的分子特征的發(fā)現(xiàn)，獲得了關(guān)于提供認(rèn)識這些疾病的病理生物學(xué)新見解的診斷和預(yù)后標(biāo)志物的新視角。

（2）改進(jìn)的特征描述以及形態(tài)特征的標(biāo)準(zhǔn)化幫助區(qū)分疾病組，尤其BCR-ABL1陰性骨髓增殖性腫瘤（MPN），增強(qiáng)了診斷的可靠性和可重復(fù)性。

（3）經(jīng)過大量的臨床病理學(xué)研究，現(xiàn)已證實(shí)了包括血液學(xué)、形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)研究結(jié)果的綜合方法的WHO假設(shè)。

鑒于這些原因，正在更新第4版，但2016年分類不是疾病種類的大修。相反，它旨在吸收自2008版后獲得的這些疾病的新知識，是該版分類的修訂。本報(bào)告的目的是總結(jié)修訂的WHO髓系腫瘤和急性白血病分類的重要變化，并提供這些變化的理由。表1根據(jù)更新（2016）版WHO分類列出了髓系腫瘤和急性白血病的主要亞型。

骨髓增殖性腫瘤

自2008年第4版分類以來，MPN的種類未有顯著改變，但新的突變的發(fā)現(xiàn)以及一些病種的形態(tài)學(xué)特征理解增加影響疾病病種的診斷標(biāo)準(zhǔn)。肥大細(xì)胞增多癥因其獨(dú)特的臨床和病理特點(diǎn)，可呈惰性皮膚病也可呈侵襲性全身性疾病，不再屬于MPN，現(xiàn)為分類中的一種獨(dú)立的疾病類別。

大部分慢性粒細(xì)胞白血?。–ML），BCR-ABL1陽性病例，在慢性期可以從外周血所見再加上檢測到t(9;22)(q34.1;q11.2)或者通過分子遺傳技術(shù)檢測到更特異性的BCR-ABL1融合基因而得到診斷。不過，必須吸取足夠的骨髓以用于完整的核型分析和形態(tài)學(xué)評估以確認(rèn)疾病分期。在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)代，新診斷患者的壽命可接近正常，但必須定期監(jiān)測BCR-ABL1的負(fù)荷和遺傳學(xué)演化的證據(jù)以及TKI治療抗性的發(fā)展，以發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展。在TKI治療時(shí)代CML加速期（AP）已不太常見，其定義無普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)。在修訂后的WHO分類中，AP的標(biāo)準(zhǔn)包括血液學(xué)、形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)參數(shù)，這些通常由于遺傳演化而增加另外的異常，以及表現(xiàn)為TKI抗性的證據(jù)（見表2）。在得到更多數(shù)據(jù)支持之前，后面這些 “TKI治療反應(yīng)”作為AP 的“臨時(shí)”標(biāo)準(zhǔn)。診斷急變期（BP）仍然需要血液或骨髓中原始細(xì)胞≥20％，或者髓外存在原始細(xì)胞聚積。不過，由于淋系BP發(fā)病可能相當(dāng)突然，在血液或骨髓中發(fā)現(xiàn)原始淋巴細(xì)胞應(yīng)注意是否可能將發(fā)生淋系BP，并迅速進(jìn)行其他實(shí)驗(yàn)室和遺傳學(xué)檢查以排除這種可能性。

最近幾年出現(xiàn)的數(shù)據(jù)建議需修訂BCR-ABL1陰性MPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樵S多新發(fā)現(xiàn)已被證明具有診斷和/或預(yù)后價(jià)值：.

（1）除了JAK2和MPL突變外新的分子的發(fā)現(xiàn)，尤其CALR突變提供克隆性的證明、診斷價(jià)值且影響預(yù)后。

（2）CSF3R突變與慢性中性粒細(xì)胞白血?。–NL）強(qiáng)烈相關(guān)（也見于MDS-MPN）。

（3）使用第4版的血紅蛋白水平對真性紅細(xì)胞增多癥（PV）的診斷可能不足，而BM形態(tài)學(xué)作為可重復(fù)性的標(biāo)準(zhǔn)用于PV診斷得到公認(rèn)。

 （4）有必要通過骨髓活檢形態(tài)學(xué)所見等其他特征區(qū)分“真正”的特發(fā)性血小板增多癥（ET）與纖維化前 /早期原發(fā)性骨髓纖維化（prePMF），包括發(fā)病時(shí)無網(wǎng)狀纖維化等，且這一區(qū)別有預(yù)后價(jià)值。

（5）prePMF次要臨床標(biāo)準(zhǔn)，可能不但對精確診斷，而且對預(yù)后也有重要影響，需明確界定。

（6）標(biāo)準(zhǔn)化的MPN形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是很重要的，以提高觀察者之間形態(tài)學(xué)診斷的重復(fù)性（目前顯示根據(jù)不同研究設(shè)計(jì)，一致率在76％和88％之間）。

CNL，PV，ET，PMF和prePMF修訂的標(biāo)準(zhǔn)見表3，4，5，6和7，另外表8為BM網(wǎng)狀和膠原纖維化稍加修改的分級。需要強(qiáng)調(diào)的是已證明在這組疾病中，準(zhǔn)確的組織學(xué)診斷是預(yù)測預(yù)后的關(guān)鍵。

肥大細(xì)胞增多癥

如上所述，肥大細(xì)胞增多癥不再屬于MPN大類。自2008年分類后，在肥大細(xì)胞增多癥的理解上已經(jīng)有了重大進(jìn)展，而這些被新專著所吸收。表9列出了2016年肥大細(xì)胞增多癥類別，其中2008年“系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥伴相關(guān)的克隆性非肥大細(xì)胞系血液病（SH-AHNMD）”在2016年稱為 “系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥伴相關(guān)的血液腫瘤（SM-AHN）”。在許多病例中，AHN是種必須治療的侵襲性腫瘤，而診斷應(yīng)明確并將這種疾病的不同表現(xiàn)分別指向不同的診斷流程。

伴嗜酸粒細(xì)胞增多和PDGFRA，PDGFRB或FGFR1重排或PCM1-JAK2的髓系或淋系腫瘤

診斷伴特定分子遺傳學(xué)改變的嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)增殖的標(biāo)準(zhǔn)被保留在分類中，雖然在一部分病例中可以不存在嗜酸粒細(xì)胞增多。2016年修訂版將伴t(8;9)(p22;q24.1); PCM1-JAK2髓系腫瘤作為一個(gè)新的臨時(shí)病種添加到這一疾病組中（表10）。這一罕見病種的特征是嗜酸粒細(xì)胞增多加上BM發(fā)現(xiàn)左移的紅系占優(yōu)勢，淋巴聚集，并常有骨髓纖維化，有時(shí)酷似PMF。這種遺傳學(xué)異常還可罕見于急性T或B原始淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）且JAK抑制治療有效。其他JAK2重排的腫瘤，如t(9;12)(p24.1;p13.2);  ETV6-JAK2和 t(9;22)(p24.1;q11.2); BCR-JAK2可能也有類似特征，但相當(dāng)少見，目前不列為獨(dú)立病種。此外，ETV6-JAK2和BCR-JAK2重排腫瘤主要表現(xiàn)為B-ALL，最好視為BCR-ABL1樣B-ALL——一種新的急性B原始淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤臨時(shí)類別。?

骨髓增生異常-骨髓增殖性腫瘤

在第3版WHO分類中引入了 MDS/MPN類別，以包括一組在臨床、實(shí)驗(yàn)室和形態(tài)特征上在骨髓增生異常綜合征（MDS）與MPN之間相重疊的髓系腫瘤。根據(jù)積累的科學(xué)證據(jù)，在MDS- MPN不能分類組中一種臨時(shí)病種——難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板明顯增多（RARS-T），已被接受為一個(gè)正式病種，在2016年修訂版中被稱為MDS- MPN伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多。對于這一類疾病的2016年修訂的標(biāo)準(zhǔn)見表11-14。

在MDS- MPN中，染色體核型往往正?；蝻@示在MDS中常見的異常。在髓系腫瘤中，靶向測序突變基因在高比例的慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）患者以及其他的MDS / MPN患者中發(fā)現(xiàn)有突變。 CMML最常突變的基因是SRSF2，TET2和/或ASXL1（ > 80％的病例）。出現(xiàn)頻率較低的其他突變包括SETBP1，NRAS / KRAS，RUNX1，CBL和EZH2。疑難病例中，它們可成為有用的輔助檢查，尤其是考慮到CMML常為正常核型，但由于其中一些突變可發(fā)生于健康老年患者，即所謂的未知潛能的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP），故不宜單獨(dú)用作腫瘤的證據(jù)（在MDS一節(jié)進(jìn)一步討論）。 ASXL1是侵襲性疾病行為的預(yù)測指標(biāo)，并隨核型及臨床病理參數(shù)一起被納入CMML預(yù)后評分系統(tǒng)。值得注意的是，NPM1突變罕見于CMML（3％～5％），似乎也預(yù)示著較侵襲性的臨床過程。

慢性粒單細(xì)胞白血病

診斷CMML要求PB單核細(xì)胞持續(xù)增多≥1×109 / L且占白細(xì)胞分類≥10％。由于所謂的“增殖型”（白細(xì)胞計(jì)數(shù)> 13×109 / L）和“增生異常型”（WBC <13×109 / L）CMML之間的分子和臨床差異的發(fā)現(xiàn)，特別是與RAS / MAPK信號傳導(dǎo)途徑異常有關(guān)的差異，有必要區(qū)分這些CMML亞型。此外，首先在第3版提出原始細(xì)胞比例在CMML中有明確預(yù)后價(jià)值，后來在第4版中得到確定。最近的證據(jù)表明，用基于原始細(xì)胞的3個(gè)組可以獲得更精確的預(yù)后：CMML-0的 PB原始細(xì)胞 <2％和BM原始細(xì)胞<5％；CMML-1的PB原始細(xì)胞2％～4％和/或骨髓原始細(xì)胞5％～9％；CMML-2的PB原始細(xì)胞5％～19％，BM原始細(xì)胞10％～19％，和/或有Auer小體。在修訂版中將CMML-0吸收到分類方案。鑒于區(qū)分幼單核細(xì)胞（原始細(xì)胞等同細(xì)胞）與單核細(xì)胞的重要性，在CMML中其可具有異常特征，精確的形態(tài)學(xué)評估是重要的，并適當(dāng)整合流式細(xì)胞免疫表型分析和細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢測。

由于在做出CMML診斷之前必須排除其他疾病，所有病例應(yīng)排除BCR-ABL1重排，而有嗜酸粒細(xì)胞增多者需排除PDGFRA，PDGFRB，F(xiàn)GFR1重排或PCM1-JAK2融合。在MPN診斷之前也通常排除CMML或其他類型的MDS / MPN。

不典型CML，BCR-ABL1陰性（aCML）

MDS / MPN的罕見亞型aCML的分子特征現(xiàn)已較明了，并可較容易地與一種有類似中性粒細(xì)胞增多特征的罕見MPN亞型——CNL相區(qū)別。CNL與CSF3R突變的存在強(qiáng)烈相關(guān)，而在aCML中似乎罕見（<10％）。相反地，1/3的aCML患者與SETBP1和/或ETNK1突變相關(guān)。在aCML中，通常缺乏所謂的MPN相關(guān)驅(qū)動(dòng)突變（JAK2，CALR，MPL）。

伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多的骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤

伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多的MDS / MPN（MDS/MPN with ring sideroblasts and thrombocytosis ，MDS / MPN-RS-T以前稱為RARS-T）的標(biāo)準(zhǔn)包括：血小板增多（≥450×109 / L）伴難治性貧血，BM紅系病態(tài)造血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞占紅系前體的15％以上，并有類似與PMF或ET的巨核細(xì)胞特征。自從發(fā)現(xiàn)MDS / MPN-RS-T經(jīng)常伴有剪接體基因SF3B1突變（而這又與環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的存在相關(guān)）之后，現(xiàn)在有足夠的證據(jù)支持MDS / MPN-RS-T作為一個(gè)完整的病種。在MDS / MPN-RS-T中，SF3B1經(jīng)常與JAK2 V617F共突變，或較少與CALR或MPL基因共突變（<10％），從而對這種罕見髓系腫瘤的真正的混合性提供了一種生物學(xué)解釋。不像MDS伴鐵粒幼細(xì)胞（見MDS部分），MDS / MPN-RS-T診斷時(shí)SF3B1突變存在與否不改變鐵粒幼細(xì)胞所需的數(shù)量。因?yàn)樵贛DS中術(shù)語的變化（見下文），RARS-T變?yōu)镸DS / MPN-RS-T。

幼年型粒單核細(xì)胞白血?。↗MML）

幼年型粒單核細(xì)胞白血病是一種以單核細(xì)胞和粒細(xì)胞系的細(xì)胞過度增殖為特征的嬰幼兒的侵襲性克隆性造血疾病，屬于MDS / MPN亞型之一。大約90％的患者攜帶PTPN11，KRAS，NRAS，CBL或NF1基因的體細(xì)胞或胚系突變。這些遺傳學(xué)異常在很大程度上是相互排斥的，并激活RAS /MAPK途徑。與WHO第4版（2008年）相比，JMML的臨床和病理所見基本上無變化。不過，分子診斷參數(shù)更為細(xì)化。更新后的診斷參數(shù)見表14。

骨髓增生異常綜合征

MDS是一組以無效造血為特征，以造血細(xì)胞形態(tài)上的病態(tài)造血和外周血細(xì)胞的減少為表現(xiàn)的克隆性BM腫瘤。在MDS診斷和分類中，修訂后的分類在形態(tài)學(xué)解釋和血細(xì)胞減少評估上有了改進(jìn)，并且講了迅速積累的遺傳學(xué)信息的影響。血細(xì)胞減少是任何MDS診斷和分類之前的一個(gè)“必要條件”，MDS命名包括提及“血細(xì)胞減少”或特定類型的血細(xì)胞減少（例如，“難治性貧血”）。不過，WHO分類主要依靠病態(tài)造血的程度和原始細(xì)胞比例為疾病分類，而具體的血細(xì)胞減少對MDS分類只有輕微影響。此外，在MDS病例中表現(xiàn)為顯著形態(tài)學(xué)病態(tài)造血的系列常與血細(xì)胞減少的特定系列不相符。因此，成人MDS的術(shù)語已去除了諸如“難治性貧血”和“難治性血細(xì)胞減少”等叫法，取而代之的是“骨髓增生異常綜合征”后跟適當(dāng)?shù)男揎棧簡蜗蹬c多系病態(tài)造血，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞，原始細(xì)胞過多，或del(5q)細(xì)胞遺傳學(xué)異常（見表15）。兒童MDS內(nèi)容無變化；兒童難治性血細(xì)胞減少癥仍然是這一類別中的一個(gè)臨時(shí)病種。

在這一類別中，最大的難點(diǎn)是MDS與反應(yīng)性原因引起的血細(xì)胞減少和病態(tài)造血的區(qū)別。雖然，定義病態(tài)造血的閾值仍為任一造血系列中病態(tài)造血細(xì)胞達(dá)10％，但已經(jīng)認(rèn)識到，在一些正常個(gè)體中，甚至更頻繁地在非腫瘤性原因引起的血細(xì)胞減少者中，病態(tài)造血細(xì)胞可超過10％。此外，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的血液病理學(xué)家之間對病態(tài)造血的鑒定并不總是具有重復(fù)性。因些，MDS診斷之前應(yīng)仔細(xì)考慮反應(yīng)性病因的病態(tài)造血可能，特別是當(dāng)病態(tài)造血輕微和限制在一個(gè)系列。有些病態(tài)造血改變，尤其是出現(xiàn)微小巨核細(xì)胞（可通過BM環(huán)鉆標(biāo)本巨核細(xì)胞標(biāo)記物免疫染色來突出顯示），對于骨髓增生異常具有相對特異性并具有高度重復(fù)性。

通過分類計(jì)數(shù)制備良好的BM涂片和/或觸片和外周血涂片得到的原粒細(xì)胞百分比，在定義WHO　MDS類別中起關(guān)鍵作用，并在修訂的國際預(yù)后評分系統(tǒng)中作為風(fēng)險(xiǎn)分層指標(biāo)（Revised International Prognostic  Scoring System，IPSS-R）。PB有1％原始細(xì)胞，BM有<5％原始細(xì)胞，定義了一種MDS類型——不能分類型MDS（MDS-U）。不過，由于作為單次觀測結(jié)果1％原始細(xì)胞可能不具重現(xiàn)性，現(xiàn)在必須至少在兩個(gè)不同時(shí)機(jī)得出這一結(jié)果，以根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)來診斷MDS-U。紅系為主的髓系腫瘤（紅系前體占骨髓有核細(xì)胞≥50％）的診斷標(biāo)準(zhǔn)有重大變化。在更新的分類中，所有髓系腫瘤在計(jì)算原始細(xì)胞百分比時(shí)分母都骨髓有核細(xì)胞，而不僅僅是“非紅系細(xì)胞”。這將導(dǎo)致大多數(shù)先前診斷為急性紅白血病紅系/粒系亞型的病例現(xiàn)在被歸類為伴原始細(xì)胞過多MDS，如在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），未特別指明（NOS）的部分所討論的（見表16）。

盡管在IPSS-R中把中性粒細(xì)胞減少的預(yù)后閾值降到0.8×109 / L，WHO定義的血細(xì)胞減少仍為原來IPSS的閾值（血紅蛋白<10g/ L，血小板<100×109 / L，中性粒細(xì)胞絕對數(shù)<1.8×109 / L）；可在極少數(shù)血細(xì)胞減少水平較輕的病例中做出MDS的診斷，但至少存在一種血細(xì)胞減少才能作出診斷。應(yīng)當(dāng)注意的是，某些種族中性粒細(xì)胞絕對數(shù)正常范圍可低于1.8×109 / L，如果中性粒細(xì)胞減少是唯一的一種血細(xì)胞減少，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。MDS-U將繼續(xù)包括單系病態(tài)造血或孤立del(5q)并有全血細(xì)胞減少的病例，在這些病例中， PB計(jì)數(shù)必須全部低于WHO上述閾值。

與2008年WHO分類中相同的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，甚至可在無診斷性形態(tài)學(xué)病態(tài)造血的情況下，在細(xì)胞減少患者中定義MDS。在這些病例中，必須通過常規(guī)核型分析證明異常，而非熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）或測序技術(shù)。在無MDS的診斷性形態(tài)學(xué)特征時(shí)，僅存在 8，-Y，或del(20q)不能定義MDS。盡管在MDS中有預(yù)后意義的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)已有增加，del(5q)仍然是唯一一種定義特定MDS亞型的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子遺傳異常。根據(jù)最近的數(shù)據(jù)顯示除del(5q)外，存在一種無不利影響的額外的染色體異?；蚩稍\斷為MDS伴孤立的del(5q) 病種，但單體7或del(7q)異常時(shí)除外。雖然細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果不用于定義其他MDS特定亞型，但與預(yù)后強(qiáng)烈相關(guān)，在IPSS-R方案中體現(xiàn)為5個(gè)細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后組；因此，在任何新診斷的MDS病例中一個(gè)完整的BM染色體核型分析是關(guān)鍵的檢查。

與所有其他髓系腫瘤一樣，最近有大量的MDS重現(xiàn)性突變的數(shù)據(jù)。有限數(shù)量基因的靶向測序可以在80％～90％的MDS患者中檢測到突變； MDS中最常見的突變基因是SF3B1，TET2，SRSF2，ASXL1，DNMT3A，RUNX1，U2AF1，TP53和EZH2。重要的是，在無MDS的明顯健康老年個(gè)體造血細(xì)胞中可以發(fā)生MDS中相同基因的獲得性克隆性突變，所謂的“不確定的潛在的克隆造血”（ clonal hematopoiesis of indeterminate potential ，CHIP）。雖然有些CHIP者隨后發(fā)展為MDS，這種情況的自然史尚未完全明了；因而，在這一分類中，單獨(dú)的MDS相關(guān)體細(xì)胞突變的存在不被認(rèn)為可診斷為MDS，即使是在不明原因血細(xì)胞減少患者中，其中這些突變可能常見。這樣的患者需進(jìn)一步檢查，以確定最佳管理和監(jiān)測，并探究特定突變、突變等位基因片斷或突變組合以及之后發(fā)展為真正MDS之間的可能的聯(lián)系。罕見的家族性MDS病例與種系突變相關(guān)，這可以通過測序非MDS患者組織進(jìn)行調(diào)查。

在MDS中，特定突變的數(shù)量和類型與疾病結(jié)果強(qiáng)烈相關(guān)，并且另外的突變數(shù)據(jù)改進(jìn)現(xiàn)有MDS風(fēng)險(xiǎn)分層方案中的預(yù)后價(jià)值。TP53突變一般與MDS的侵襲性疾病相關(guān)聯(lián)，似乎在伴del(5q)患者中預(yù)測對來那度胺反應(yīng)較差。在伴孤立del(5q) 的MDS患者建議評估TP53突變，以幫助在這一通常預(yù)后良好的MDS病種中識別出一組不良預(yù)后的亞組。

關(guān)于伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞MDS( MDS-RS ),  最近發(fā)現(xiàn)剪接體基因SF3B1的重現(xiàn)性突變常見于MDS，并與環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞存在有關(guān)。MDS分類的變化之一即現(xiàn)將伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和多系病態(tài)造血，不存在原始細(xì)胞過多或孤立del(5q)異常的MDS病例納入MDS-RS類別。這一變化在很大程度上是基于環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和SF3B1突變之間的聯(lián)系，后者似乎是MDS發(fā)病機(jī)制的早期事件，表現(xiàn)為獨(dú)特的基因表達(dá)譜，并與預(yù)后良好相關(guān)。最近的研究表明，在任何伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的MDS病例中，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的實(shí)際比例與預(yù)后無關(guān)。因此，在修改后的分類中，如果鑒定出SF3B1突變，如環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞低至占有核紅細(xì)胞的5％也可作出MDS-RS診斷，而在無法證明SF3B1突變的病例中仍然需要至少15％的環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞。MDS-RS病例分為單系病態(tài)造血的病例（以前歸為難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞），與多系病態(tài)造血的病例（以前歸為難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血）。雖然無SF3B1突變的MDS-RS病例比突變者預(yù)后差，多系病態(tài)造血與SF3B1突變對MDS-RS結(jié)果的影響仍有爭議。

伴胚系易感性髓系腫瘤

雖然大多數(shù)MDS或急性白血病的病例是散發(fā)病，現(xiàn)在越來越清楚部分病例與胚系突變有關(guān)，并有家族性。2016年修訂的WHO分類的主要變化是增加伴胚系易感性髓系腫瘤一節(jié)，其中包括素因性的胚系突變背景下發(fā)生的MDS，MDS / MPN和急性白血病病例。特定的潛在遺傳缺陷或傾向綜合征的存在應(yīng)當(dāng)注意作為診斷的一部分。值得注意的是，胚系遺傳學(xué)異常不是MDS或急性白血病患者所特有，并應(yīng)意識到需對家庭成員篩查這些異常。此類家族性病例的主要類別總結(jié)于表17。

急性髓系白血病

伴重現(xiàn)性遺傳異常AML 

WHO繼續(xù)通過專注于有意義的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)亞組來定義特定的AML病種。在AML中發(fā)現(xiàn)了大量的重現(xiàn)性、平衡性細(xì)胞遺傳學(xué)異常，那些未被分類所正式承認(rèn)的大多數(shù)并不多見。在兒科患者中，這些罕見異常中最常見者總結(jié)于增補(bǔ)表1，但并不代表新的病種。較小的改進(jìn)與基因名稱更新相關(guān)（例如MLL變?yōu)镵MT2A），以及認(rèn)識到inv(3)(q21.3q26.2)或t(3;3)(q21.3;q26.2)并不代表融合基因，而是遠(yuǎn)端的GATA2增強(qiáng)子重新定位致使激活MECOM表達(dá)，同時(shí)使GATA2呈單倍不足。PML-RARA融合除了見于t(15;17)(q24.1;q21.2)易位外，還可以是隱蔽的易位或復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)重排導(dǎo)致，為了強(qiáng)調(diào)該融合基因的意義，有此融合的急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）更名為伴PML-RARA APL。最后，增加了一種新的臨時(shí)類別——伴 BCR-ABL1AML，以識別這些可能受益于酪氨酸激酶抑制劑治療的罕見原發(fā)的AML病例。雖然，若無足夠的臨床信息，原發(fā)的伴BCR-ABL1AML和急變的CML的鑒別診斷可能很難，檢測這種可靶向的融合的意義是保證發(fā)現(xiàn)這一臨時(shí)病種。初步數(shù)據(jù)表明，抗原受體基因（IGH、TCR），IKZF1和/或CDKN2A的缺失可能支持新發(fā)疾病的診斷而非CML急變期。

雖然WHO作者努力探索如何把最新發(fā)現(xiàn)的基因突變吸收到AML分類中，所有疾病類別的文本都被擴(kuò)展以討論各種基因突變的預(yù)后意義及其在不同AML亞型中的頻率。更新的增補(bǔ)表2總結(jié)了AML中各種基因突變及意義。發(fā)現(xiàn)伴突變CEBPA的AML與改進(jìn)預(yù)后相關(guān)的是雙等位基因突變，而非單個(gè)基因突變，這導(dǎo)致該疾病的定義發(fā)生變化，要求雙等位基因突變。另外，由于在無MDS相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)所見并有1個(gè)NPM1突變或CEBPA雙等位基因突變的患者中，多系病態(tài)造血缺乏預(yù)后意義，現(xiàn)在在分類中這些突變?nèi)〈嗽瓉矸诸愔械亩嘞挡B(tài)造血。最后，無MDS相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常的新發(fā)的伴RUNX1突變AML病例作為臨時(shí)類別被添加到分類中，稱為伴RUNX1突變AML。這種新的臨時(shí)病種似乎代表較其他AML類型預(yù)后可能更差的獨(dú)特生物組。

伴骨髓增生異常相關(guān)改變AML 

伴骨髓增生異常相關(guān)改變AML這一類別被保留了下來，但被細(xì)化以更好地吸收具有預(yù)后不良特征的病例。如上所述，當(dāng)存在一個(gè)NPM1基因突變或有CEBPA雙等位基因突變時(shí)，僅表現(xiàn)為多系病態(tài)造血將不再分類為伴骨髓增生異常相關(guān)改變AML。在缺乏這些突變的病例中，形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)存在多系病態(tài)造血（定義為至少2個(gè)細(xì)胞系中病態(tài)造血細(xì)胞≥50％）仍是一個(gè)不良預(yù)后指標(biāo)，足以作出伴骨髓增生異常相關(guān)改變AML的診斷。 MDS的病史仍然是這一類別的納入標(biāo)準(zhǔn)，存在一種MDS相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常同樣也是，但有一個(gè)例外：del(9q)已從定義伴骨髓增生異常相關(guān)改變AML的細(xì)胞遺傳學(xué)異常中移除，因?yàn)樗cNPM1突變或CEBPA雙等位基因突變相關(guān)，并且在這些情況下明顯缺乏預(yù)后意義。表18列出了現(xiàn)在定義伴骨髓增生異常相關(guān)改變AML的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。

治療相關(guān)髓系腫瘤

分類中，治療相關(guān)髓??系腫瘤（therapy-related myeloid neoplasms，T-MNs）仍作為獨(dú)立類別，包括那些在細(xì)胞毒藥物治療后發(fā)生的髓系腫瘤患者。t-MNs可進(jìn)一步細(xì)分為t-MDS和t-AML，但是伴隨的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，對于確定治療和預(yù)后很重要，應(yīng)在最終診斷中鑒定出來。許多t-MN病例已顯示出在癌癥易感性基因中具有胚系突變；在t-MNs患者中需要仔細(xì)調(diào)查家族史以發(fā)現(xiàn)癌癥易感性。

不另作特定分類AML 

雖然，當(dāng)病例根據(jù)NPM1突變和CEBPA雙等位基因突變狀態(tài)分類后，不另作特定分類AML （AML, not otherwise specified，AML，NOS）亞類缺乏預(yù)后意義，CAC同意保持AML，NOS亞類并有一點(diǎn)變化：急性紅白血病，紅系/粒系型（之前定義為BM紅系前體≥50％，原粒細(xì)胞占≥20％的非紅系細(xì)胞）已經(jīng)從AML類別刪除。在新分類中，原粒細(xì)胞始終計(jì)為骨髓有核細(xì)胞的百分比，多數(shù)這種病例的原始細(xì)胞<20％，現(xiàn)在歸入MDS（通常伴原始細(xì)胞過多MDS）。這一變化是根據(jù)臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)特征和遺傳學(xué)異常發(fā)現(xiàn)紅系/髓系型急性紅白血病與MDS的密切的生物學(xué)關(guān)系，以及非紅系原始細(xì)胞計(jì)數(shù)的低重復(fù)性和試圖統(tǒng)一所有髓系腫瘤中原始細(xì)胞比例表達(dá)的方式。紅系細(xì)胞≥50％且原粒細(xì)胞≥20％通常符合伴骨髓增生異常相關(guān)改變AML標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)作此診斷；≥20％原粒細(xì)胞不符合伴骨髓增生異常相關(guān)改變AML或重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML標(biāo)準(zhǔn)的病例應(yīng)歸類為AML，NOS的其他亞型之一。純紅系白血病仍然作為AML，NOS的亞型之一，現(xiàn)在是急性紅系白血病的唯一類型。表16總結(jié)了目前對≥50％紅系前體細(xì)胞的腫瘤性骨髓標(biāo)本的診斷方法。

髓系肉瘤

髓系肉瘤因其任一AML亞型的獨(dú)特臨床表現(xiàn)而仍保留在分類中。髓系肉瘤可表現(xiàn)為新發(fā)，可伴有外周血和骨髓累及，可表現(xiàn)為AML的復(fù)發(fā)，或者可表現(xiàn)為先前MDS、MPN或MDS / MPN的進(jìn)展。雖然髓系肉瘤在分類中單獨(dú)列出，但無骨髓疾病證據(jù)的病例應(yīng)當(dāng)全面的調(diào)查，以便可以被分類到一個(gè)更具體的AML亞型。

唐氏綜合征的髓系增生

唐氏綜合征的骨髓增生包括暫時(shí)的異常髓系造血（transient abnormal myelopoiesis ，TAM）和唐氏綜合征相關(guān)髓系白血病。兩者通常有原始巨核細(xì)胞的增殖。TAM發(fā)生于出生時(shí)或出生后數(shù)天之內(nèi)，1到2個(gè)月之內(nèi)可消失；而髓系白血病發(fā)生較遲，通常在頭三年內(nèi)發(fā)生，事先可有或無TAM，若不及時(shí)治療將持續(xù)存在。唐氏綜合征的髓系腫瘤具有獨(dú)立于原始細(xì)胞計(jì)數(shù)的類似的行為，不再細(xì)分為MDS或AML。TAM和唐氏綜合征相關(guān)髓系白血病都具有GATA1突變和JAK-STAT途徑突變的特征，??在髓系白血病病例中發(fā)現(xiàn)有另外的突變。

系列未明急性白血病

在這一急性白血病亞型中沒有新的病種被定義。不過，自2008年分類之后公布的一些研究已經(jīng)確認(rèn)了這一病種的臨床相關(guān)性并將其細(xì)分為遺傳學(xué)亞型。初步數(shù)據(jù)顯示，伴t(9;22)易位的混合表型急性白血?。╩ixed phenotype acute leukemia，MPAL）對包括TKI的治療反應(yīng)良好。

用于定義MPAL的系列特異性標(biāo)志物未變（表19），但現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)在能分辨出2個(gè)不同的原始細(xì)胞群的病例中，不必要有特異性標(biāo)志物的存在，只要每一群滿足B、T或髓系白血病的定義。同樣地，不考慮MPAL診斷的ALL或AML病例并不需要以嚴(yán)格的MPAL標(biāo)準(zhǔn)來確定系列；這些標(biāo)準(zhǔn)并不普遍適用于AML或ALL的診斷，僅適用于MPAL?，F(xiàn)在還認(rèn)識到，在一些典型B-ALL病例中，均一表達(dá)淋系標(biāo)記的單一原始細(xì)胞群使用免疫表型分析方法可發(fā)現(xiàn)表達(dá)低水平髓過氧化物酶，而無髓系分化的其它證據(jù)。由于這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未確定，建議低強(qiáng)度的MPO為唯一髓系相關(guān)特征者謹(jǐn)慎作出B系/髓系MPAL的診斷。多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)是用于識別MPAL的首選方法；當(dāng)沒有兩個(gè)明顯分開的細(xì)胞群時(shí)，大多數(shù)MPAL病例會(huì)顯示異質(zhì)性表達(dá)一些抗原，以至MPO表達(dá)在一些髓系標(biāo)志物相對較亮表達(dá)而B細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物低強(qiáng)度表達(dá)的原始細(xì)胞亞群。

B細(xì)胞原始淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（B cell lymphoblastic leukemia/lymphoma，B-ALL）

在新分類中，增加了2個(gè)已認(rèn)識的重要的重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常新的臨時(shí)病種，詳述如下。此外，亞二倍體B-ALL的分類現(xiàn)強(qiáng)調(diào)低亞二倍體ALL和TP53突變之間往往呈構(gòu)成性的獨(dú)特關(guān)系。

伴21號染色體內(nèi)擴(kuò)增（intrachromosomal amplification of chromosome 21，iAMP21）B-ALL

這一白血病的特征是21號染色體的一部分?jǐn)U增，特征性地由RUNX1基因的FISH探針檢測到5個(gè)或更多個(gè)拷貝的基因（或者在中期FISH顯示1條異常21號染色體上有3個(gè)或更多的額外拷貝）。這一異常見于2％左右的兒童ALL，尤其是低白細(xì)胞計(jì)數(shù)的年齡較大的兒童，成人少見。這一新病種預(yù)后不良，在一定程度上，可以用更積極的治療克服。

伴涉及酪氨酸激酶或細(xì)胞因子受體易位的B-ALL（“BCR-ABL1樣ALL”）

這一新近認(rèn)可的病種已越來越重要，因?yàn)榕c不良預(yù)后相關(guān)，并且某些病例對TKI治療反應(yīng)；不過，難以在臨床上定義。最初分別被不同研究小組描述為，顯示基因表達(dá)譜類似于伴BCR-ABL1病例的一系列預(yù)后較差的兒童ALL病例，雖然用不同算法得到的同組病例中以同樣的方式不能分類所有病例。BCR-ABL1樣ALL的共同特征包括涉及其它酪氨酸激酶易位，或者要么涉及細(xì)胞因子受體樣因子2（ytokine receptor-like factor 2，CRLF2）基因，要么較少見的涉及導(dǎo)致截?cái)嗪图せ畹拇偌t細(xì)胞生成素受體（erythropoietin receptor ，EPOR）重排的易位。CRLF2易位病例往往與JAK基因突變相關(guān)，并且尤其常見于唐氏綜合征兒童。這一易位導(dǎo)致白血病細(xì)胞上的CRLF2基因產(chǎn)物胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體（thymocyte stromal lymphopoietin receptor，TSLPR）上調(diào)，流式細(xì)胞儀容易檢測。

伴涉及酪氨酸激酶易位的病例，涉及許多不同的基因，包括ABL1（伙伴基因非BCR）以及其他激酶，如ABL2，PDGFRB，NTRK3，TYK2，CSF1R和JAK2。已描述超過30種不同的伙伴基因。有些患者，尤其是那些EBF1-PDGFRB易位者，甚至在常規(guī)治療失敗后，顯示TKI治療顯著反應(yīng)。

BCR-ABL1樣ALL患者顯示IKZF1和CDKN2A/B基因高頻率的缺失，但這些缺失在其他類型的ALL中也高頻率的發(fā)生。

T細(xì)胞原始淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T cell lymphoblastic leukemia/lymphoma ，T-ALL）

雖然在過去十年中，T-ALL的遺傳機(jī)制已有相當(dāng)可觀的研究，可以識別不重疊的T-ALL遺傳學(xué)亞型，在一定程度上與分化階段相匹配，但是實(shí)驗(yàn)測量還不標(biāo)準(zhǔn)且預(yù)后影響仍存在爭議；因此，大多數(shù)分化階段的亞型沒有正式包括在分類中。不過，一個(gè)具有獨(dú)特生物學(xué)的亞型被承認(rèn)為一個(gè)新的臨時(shí)病種（見下文）。在第4版分類中簡單提及的惰性T原始淋巴細(xì)胞增殖，現(xiàn)在更認(rèn)為是一種可能酷似T原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤的非腫瘤性病種。它通常累及上呼吸消化道的淋巴組織，但其他部位也可發(fā)生。局部復(fù)發(fā)常見，而全身播散罕見。相關(guān)淋巴結(jié)的組織學(xué)檢查顯示浸潤并且有時(shí)被比通常T原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞學(xué)不典型性較弱的原始淋巴細(xì)胞增殖所取代。雖然原始細(xì)胞具有一種不成熟胸腺細(xì)胞的表型，在淋巴結(jié)中可以通過TdT染色顯示，該表型反映了一種發(fā)育正常，非異常表型且增殖不呈克隆性。后面的這些特征使該惰性病種與T-原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤區(qū)分開來。

早期前體T細(xì)胞（early T precursor，ETP）ALL這一白血病具有獨(dú)特的免疫表型和遺傳組成表明僅限于早期T細(xì)胞分化，在免疫表型和基因水平都保留了一些髓系和干細(xì)胞的特征。根據(jù)定義，ETP ALL的原始細(xì)胞表達(dá)CD7，但缺乏CD1a和CD8，并表達(dá)1個(gè)或1個(gè)以上的髓系/干細(xì)胞標(biāo)記物CD34、CD117、HLADR、CD13、CD33、C??D11b或CD65 。它們通常還表達(dá)CD2和細(xì)胞質(zhì)CD3和可表達(dá)CD4，但這些不是定義的一部分。CD5常陰性，若陽性則見于原始細(xì)胞群的<75％。據(jù)報(bào)告在ETP ALL中髓系相關(guān)基因，如FLT3、NRAS/KRAS，DNMT3A，IDH1和IDH2突變頻率高，而較典型的T-ALL相關(guān)突變，如NOTCH1激活突變或CDKN1/2突變很少。雖然最初小系列ETP ALL研究認(rèn)為，預(yù)后很差，最近大系列研究顯示預(yù)后意義不明顯。?