一文讀懂：他汀類降脂藥安全嗎？

天津市泰達(dá)醫(yī)院  李青

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，也就是膽固醇合成酶的抑制劑，可抑制膽固醇和甘油三酯的合成和分泌，為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物。由于這類藥物的英文名稱均含有“statin”，故簡(jiǎn)稱為他汀類。包括立普妥（阿托伐他汀），可定（瑞舒伐他汀），美降之（洛伐他?。?，舒降之（辛伐他?。绽蹋ㄆ辗ニ。?，來(lái)適可（氟伐他汀）。

2013年，國(guó)際醫(yī)學(xué)界將冠心病、腦卒中和外周血管動(dòng)脈粥樣硬化整合到一起，提出一個(gè)新的管理理念，稱動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）。他汀是ASCVD預(yù)防的基石，他汀治療還可以改善血管內(nèi)皮功能，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低心血管事件。他汀的臨床地位逐漸得到重視。堅(jiān)持足量、長(zhǎng)期的他汀規(guī)范治療，對(duì)中國(guó)患者降低心腦血管事件將非常有益。

但是，我國(guó)對(duì)他汀類藥物的使用普遍不足，一是因?yàn)槲覈?guó)對(duì)高脂血癥的重視程度還較低，二是因?yàn)閷?duì)他汀類降脂藥的安全性過(guò)多擔(dān)憂。

那他汀類降脂藥安全嗎？

目前對(duì)他汀類藥物安全性主要集中在肝臟安全性，肌肉安全性，腎臟安全性，新發(fā)糖尿病和亞裔人群的使用等五個(gè)方面的問(wèn)題。

一、肝臟安全性

他汀引起有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率很低，據(jù)統(tǒng)計(jì)，他汀引起ALT 3倍升高的發(fā)生率不到1%，5倍升高的發(fā)生率＜0.5%，9倍升高＜0.2%。而且減量或停藥后肝酶水平即可下降，即使不調(diào)整劑量，70% 也會(huì)自行下降。在肝酶增高后繼續(xù)使用他汀類，沒(méi)有引起肝衰竭的報(bào)道，也沒(méi)有證據(jù)表明他汀與明顯的肝損傷及肝衰竭有關(guān)，他汀治療中肝衰竭發(fā)生率為百萬(wàn)分之一，并不高于普通人群。

美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)對(duì)他汀安全性給出了建議：總體來(lái)說(shuō)，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，但是當(dāng)患者出現(xiàn)黃疸、不適、疲乏、無(wú)力等癥狀時(shí)需要監(jiān)測(cè)；在監(jiān)測(cè)指標(biāo)上，應(yīng)考慮同時(shí)檢測(cè)總膽紅素指標(biāo)，而非單純轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)。如果治療期間，ALT或AST升高在1~3倍，不必停用他汀；如果超過(guò)3倍，應(yīng)隨訪病人并重復(fù)檢測(cè)，如仍持續(xù)高于此值且無(wú)其他原因可供解釋，需停用他汀。

2012年FDA修改他汀說(shuō)明書(shū)，也建議取消定期檢查肝功規(guī)定，改為開(kāi)始用藥前和有肝功不良癥狀時(shí)。

非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌證，但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動(dòng)性肝炎患者應(yīng)該慎重評(píng)價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

總之，他汀類藥物的肝臟安全性臨床上無(wú)需過(guò)多考慮。

二、肌肉安全性

2001年，西立伐他汀因肌肉安全性而退出市場(chǎng)；2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告；2012年，F(xiàn)DA對(duì)洛伐他汀的使用進(jìn)行了限制。

他汀所致肌損害主要包括肌痛、肌酶升高和橫紋肌溶解。目前共21個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，他汀相關(guān)肌病比率為5/10萬(wàn)人年，橫紋肌溶解癥比率為1.6/10萬(wàn)人年，發(fā)生率都很低。

2011年，京都大學(xué)Sakaeda T教授等對(duì)2004-2009 年FDA不良反應(yīng)事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)4種他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他?。┚綔y(cè)到肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高的相關(guān)性信號(hào)，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀具有更強(qiáng)的信號(hào)。

由此可見(jiàn)，不同他汀的肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低。不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)肌酸激酶（CK）水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無(wú)力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK>10倍的水平，應(yīng)停止他汀類藥物治療。

三、腎臟安全性

一些研究認(rèn)為，氟伐他汀和瑞舒伐他汀可能增加尿蛋白的風(fēng)險(xiǎn)，在接受瑞舒伐他汀80mg治療的患者中，2％的患者尿蛋白定量值升高。美國(guó)FDA匯總了其他他汀的所有相關(guān)數(shù)據(jù)，得出結(jié)論，瑞舒伐他汀80mg治療會(huì)引起尿蛋白顯著升高，同時(shí)，這種效應(yīng)呈劑量依賴性，瑞舒伐他汀40mg引起尿蛋白中度升高。

2016年，由新上市的瑞舒伐他汀生產(chǎn)商阿斯利康公司贊助了一項(xiàng)研究，命名為PLANET研究，旨在評(píng)估瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)糖尿病合并腎病患者的腎臟影響。研究為隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照研究，納入來(lái)自歐美國(guó)家147個(gè)研究中心。患者隨機(jī)給予瑞舒伐他汀10mg/日、瑞舒伐他汀20-40mg/日或阿托伐他汀40-80mg/日治療，隨訪時(shí)間為52周，觀察指標(biāo)有患者的尿蛋白/肌酐比值、腎小球?yàn)V過(guò)率以及其他指標(biāo)的改變。

研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能顯著的降低蛋白尿，而瑞舒伐他汀則無(wú)明顯影響。更重要的是，服用瑞舒伐他汀20/40mg的患者，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降，而阿托伐他汀組沒(méi)有明顯影響。研究提示，阿托伐他汀對(duì)腎臟沒(méi)有影響，而瑞舒伐他汀對(duì)腎臟有不利的影響。

該研究于2012年結(jié)束，共持續(xù)了6年。面對(duì)投入巨資后卻得出了明顯不利于自己的研究結(jié)果，阿斯利康公司經(jīng)過(guò)艱難的思考后，終于在2015年公布了研究結(jié)果。

有學(xué)者認(rèn)為，瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中的甲基磺酰胺基團(tuán)水解后去甲基，形成磺酰胺基團(tuán)，易析出結(jié)晶而引起腎小管損傷。

目前認(rèn)為，他汀對(duì)輕、中度慢性腎臟病患者不僅沒(méi)有影響，而且還能減少死亡率和心血管事件發(fā)生率，但對(duì)重度CKD或透析患者少有獲益。慢性腎病并不妨礙他汀類藥物的使用，但應(yīng)根據(jù)腎功能水平選擇不同的他汀和劑量，美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)的建議是，阿托伐他汀、普伐他汀無(wú)論腎功能如何都不需要調(diào)整劑量，而瑞舒伐他汀，當(dāng)GFR<30ml/min時(shí)，初始劑量5 mg/d，使用劑量不能超過(guò)10mg/d。

四、新發(fā)糖尿病的問(wèn)題

2008年發(fā)表的JUPITER研究，引發(fā)醫(yī)學(xué)界對(duì)他汀與新發(fā)糖尿病關(guān)系的關(guān)注。2010年薈萃分析顯示，在新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)方面，不同他汀沒(méi)有差異，他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)是類效應(yīng)。2012年FDA修改調(diào)脂藥說(shuō)明書(shū)指出，他汀需增加可能引起血糖升高等副作用的信息。

2014年NLA他汀安全性評(píng)估報(bào)告指出，在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中，使用他汀類藥物或強(qiáng)化他汀治療時(shí)每增加1例糖尿病患者約可避免數(shù)例心血管事件。而FDA仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其風(fēng)險(xiǎn)。

五、亞裔人群的用量問(wèn)題

藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，服用同等劑量的瑞舒伐他汀，亞裔人群的血藥濃度比白種人高2倍。因此，對(duì)亞裔人群，建議瑞舒伐他汀的起始劑量為5mg/d。歐盟藥品管理局規(guī)定，瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群。

而阿托伐他汀10-80mg在亞裔和非亞裔人群都有一致的安全性。

總結(jié)：

2015年，一項(xiàng)丹麥隊(duì)列研究顯示，9%的新增他汀使用者會(huì)因關(guān)于他汀的負(fù)面報(bào)道而停止用藥。與繼續(xù)用藥患者相比，停藥者發(fā)生心梗和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加26%與18%。研究者認(rèn)為，醫(yī)生需要在告知患者他汀不良反應(yīng)的同時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)說(shuō)明他汀能減少心血管發(fā)病率及死亡率，及他汀對(duì)大多數(shù)患者的益處超過(guò)了其風(fēng)險(xiǎn)。

總而言之，目前在臨床上使用的他汀是非常安全的藥物。不恰當(dāng)?shù)膹?qiáng)調(diào)和渲染他汀類藥物的不良反應(yīng)，會(huì)使眾多本可從他汀明顯獲益的患者對(duì)用藥產(chǎn)生懷疑和延遲用藥，尤其是對(duì)那些心血管高危患者，可能會(huì)由于未能及時(shí)用藥和強(qiáng)化降脂，而導(dǎo)致有嚴(yán)重后果的心血管事件的發(fā)生。