隨著我國經濟的發(fā)展、人民生活水平的提高，代謝性疾病特別是脂代謝紊亂性疾病的發(fā)生明顯增加，已成為我國威脅嚴重的重大疾病。據最新統(tǒng)計，我國現(xiàn)有各類脂代謝紊亂疾病約3億人。其中，脂肪肝和高脂血癥是我國最常見的兩種脂代謝紊亂疾病。

非脂肪組織（如肝、胰腺、肌肉等）的脂肪沉積可引起脂毒性損害。在肝臟中此種損害可引發(fā)肝臟炎癥反應造成肝纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化。引起非酒精性肝臟脂肪沉積的主要原因有能量攝入過多、血游離脂肪酸及脂質代謝產物增多、高胰島素血癥、高血糖等。高血脂癥是導致脂肪肝的重要原因；也是心腦血管事件獨立且重要的危險因素；還能促進高血壓、糖耐量異常，是糖尿病的一個重要危險因素。因此積極降低血脂具有多方面的收益。

血脂異常的治療原則為：首先，明確認識和診斷血脂異常的特點；其次，血脂異常危險分層；最后，建立治療目標。血脂異常的治療包括：①調整飲食結構，提倡低熱量、低脂肪、低膽固醇、低糖和高纖維素的“四低一高”的飲食結構；②改變不良的生活方式；③藥物治療，主要的藥物有他汀類、貝特類、樹脂類、煙酸類、膽固醇吸收抑制劑及其他藥物。以下對降脂藥物使用的肝臟安全性及其評估做簡要介紹。

他汀類

他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，阻斷體內膽固醇的合成來降低血中膽固醇水平，長期應用少部分患者可以出現(xiàn)轉氨酶增高的現(xiàn)象（發(fā)生率為0.5%～2.0%）。雖然不同他汀類藥物的脂溶性和組織分配系數不同，但在引起肝轉氨酶升高的發(fā)生率上的差異無統(tǒng)計學意義。

他汀類藥物引起肝臟損害常有劑量依賴性。在使用常規(guī)劑量的他汀類藥物治療時，約1%患者的轉氨酶水平會超出正常范圍上限（ULN）的3倍；若使用高劑量治療，則有2%～3%患者的轉氨酶水平將超出3 ULN。但肝衰竭極其罕見，發(fā)生率僅為（0.1～0.5）人/10萬例。并且轉氨酶為一過性增高，多發(fā)生于開始治療或增加劑量的前3個月；絕大多數為孤立性無癥狀轉氨酶增高。因此他汀類藥物總體肝臟安全性良好。

在治療前建議常規(guī)檢查血清轉氨酶；慢性肝病、NAFLD/NASH患者可以安全使用他汀類藥物，通常無需加強肝酶監(jiān)測。但在治療過程如出現(xiàn)納差、乏力、嗜睡及黃疸，應進行肝功能檢查。如果總膽紅素增加及凝血酶原時間延長，需立即停藥。如果出現(xiàn)無癥狀孤立性轉氨酶輕度增高（1～3 ULN），一般無需停藥；顯著增高（大于3 ULN），且半月內復查仍顯著增高無其他原因解釋則需減量或停藥；如存在其他損肝因素且無肝功能不全則可繼續(xù)用藥。

貝特類

貝特類降脂藥可通過增強脂蛋白酯酶的活性加速脂蛋白的分解，同時也能減少肝臟中脂蛋白的合成。由于發(fā)生肌肉癥狀與橫紋肌溶解風險明顯增高，不建議吉非貝齊與他汀類藥物聯(lián)用。只有當血甘油三酯（TG）＞5.6 mmol/L或在降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）事件方面的獲益超過潛在風險時，可考慮非諾貝特與弱效或中效他汀類藥物聯(lián)用。

煙酸類

煙酸為B族維生素，大劑量的煙酸通過減少脂質的生成和促進其分解而具有明顯調脂作用。啟動煙酸治療之前，應檢測ALT、空腹血糖或糖化血紅蛋白及尿酸基線水平，并在藥物加量至維持劑量的過程中復查上述指標，此后每6個月復查一次。若出現(xiàn)明顯不良反應時，包括ALT升至2～3 UNL，存在頑固嚴重的皮膚不適、持續(xù)高糖血、急性痛風發(fā)作或無法解釋的腹痛或胃腸道癥狀，新發(fā)房顫或體重減輕等，需要停藥，并在全面衡量潛在ASCVD風險獲益與潛在藥物不良反應后決定是否重新啟用煙酸類藥物。

膽固醇吸收抑制劑

膽固醇吸收抑制劑--依折麥布，可強效抑制食物與膽道的膽固醇吸收，但不影響脂溶性維生素的吸收。服用前需檢測肝臟ALT基礎水平，若與他汀類藥物聯(lián)用時密切監(jiān)測ALT變化，當ALT升至3 UNL時停用。

他汀類與其他降脂藥物聯(lián)用

吉非貝齊通過和他汀類競爭葡萄糖醛酸酶而影響他汀類代謝, 可導致他汀類藥物不良反應發(fā)生率增加，但包括ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）的研究在內的多項研究及薈萃分析則表明，非諾貝特、苯扎貝特與他汀類合用是安全的，發(fā)生他汀類相關性肌病及肝損害的危險并未明顯增加。

煙酸與辛伐他汀聯(lián)合治療3年可使冠心病導致死亡、確診的心肌梗死或腦卒中、血管重建等一級復合心血管終點事件減少60%，冠脈粥樣斑塊消退0.4%。

依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的強化降LDL-C作用使患者主要動脈粥樣硬化事件率顯著降低了17%。雖有研究提示依折麥布治療可能增加惡性腫瘤的發(fā)生率，但多項關于依折麥布的研究及薈萃分析結果均支持在他汀類基礎上加用依折麥布是安全的。在SHARP（Study of Heart and Renal Protection）研究中，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組患者心臟性、血管性、非血管性和全因性死亡均與安慰劑組比較無顯著性差異，治療組其他安全性指標如腫瘤發(fā)生率、肌病、肝炎、ALT/AST持續(xù)升高（>3ULN）、膽結石相關住院或并發(fā)癥、胰腺炎等的發(fā)生率與安慰劑組間也無顯著差異。

總之，他汀類藥物是治療高膽固醇的一線藥物，但劑量應該根據治療的目標和人體耐受性進行調整。貝特類、煙酸和其他降脂藥以及聯(lián)用是安全的，但需要考慮肝臟和其他方面的安全性。

--《國際肝病》特約撰稿?