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周彩存:肺癌與精準(zhǔn)醫(yī)療

 蘭宇蘭宇 2016-11-19
作者:周彩存,蔣濤
單位:同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所,上海市肺科醫(yī)院腫瘤科

近年來,肺癌研究進(jìn)展很大。在中國(guó),有關(guān)肺癌的研究論文發(fā)表數(shù)量逐年增加,已成為僅次于美國(guó)的第二大肺癌研究大國(guó)。與結(jié)直腸癌和乳腺癌等其他腫瘤相比,肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療開展得相對(duì)較早,發(fā)展也最快。

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肺癌篩查與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

目前已有共識(shí),篩查對(duì)于“捕捉”肺癌早期患者有效。肺癌的篩查與結(jié)直腸癌類似。結(jié)直腸癌的篩查一般是針對(duì)50歲以上人群,且篩查結(jié)果中30%是腺瘤。肺癌是針對(duì)55歲以上人群,采用低劑量螺旋CT篩查,由此可降低20%的肺癌死亡率;肺癌篩查結(jié)果中30%是肺部結(jié)節(jié),這與結(jié)直腸癌的情況基本相同。
 
吸煙是肺癌的致病因素之一。然而,在50歲以前,性別和吸煙對(duì)肺癌發(fā)病的影響不大。在中國(guó),非吸煙相關(guān)性肺癌也很常見,這可能與長(zhǎng)期接觸油煙、二手煙以及環(huán)境污染等環(huán)境因素有關(guān)。另外,在美國(guó),肺癌篩查對(duì)吸煙的定義是20包年,且篩查年齡定為55歲以上。這個(gè)篩查年齡并不適合中國(guó)人。目前有很多學(xué)者認(rèn)為,對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行肺癌篩查可能需要從40歲開始。
 
即使這樣,肺癌篩查仍然有很多問題。例如,缺乏隨機(jī)對(duì)照研究,以及如何判定高危群體等。尤其是大量人群篩查后,發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)并不是肺癌,這勢(shì)必造成了公共醫(yī)學(xué)資源的浪費(fèi)以及過度篩查引起的人體傷害。美國(guó)的篩查研究數(shù)據(jù)顯示,雖然每做320人的人群篩查就可以救活1人,但假若不做選擇即對(duì)所有人進(jìn)行CT篩查,則每400人就會(huì)有1人死于篩查中放射線引起的腫瘤。由此提示,分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的個(gè)體化篩查非常重要,這是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)反映在肺癌篩查中的一個(gè)重要目標(biāo);但是,目前人們還未找到精確而充足的肺癌分子標(biāo)志物,這正是肺癌精準(zhǔn)篩查的困難所在。

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肺癌分子標(biāo)志物及精準(zhǔn)治療策略

2.1 肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因
 
腺癌和鱗癌是非小細(xì)胞肺癌最常見的2種病理類型。一些誘發(fā)和維持惡性腫瘤的分子改變被稱為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因(driver gene)。目前,肺癌驅(qū)動(dòng)基因的研究結(jié)果最多,已知60%~70%的肺癌患者能找到驅(qū)動(dòng)基因,針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)基因可進(jìn)行靶向治療。其中,肺腺癌有80%~90%能找到腫瘤驅(qū)動(dòng)基因,這為肺癌的精準(zhǔn)治療或個(gè)體化治療提供了很大的幫助。美國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示,白種人患肺腺癌時(shí)K-ras基因突變最常見,占32.2%;其次是表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病基因(neurofibromatosis type 1,NF1)和鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF),分別占11.3%、8.3%和7.0%。然而,有關(guān)亞洲人的研究數(shù)據(jù)顯示,肺腺癌患者中EGFR基因突變最常見,其突變發(fā)生率可達(dá)50%。因此,對(duì)中國(guó)人而言,EGFR是一個(gè)最重要的肺癌標(biāo)志物。除EGFR以外,肺腺癌的主要驅(qū)動(dòng)基因還有ALK、ROS1、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2,又稱ERBB2)和RET等基因。因此,肺腺癌的靶向治療研究比其他腫瘤進(jìn)展得更快。
 
2.2肺鱗癌的驅(qū)動(dòng)基因
 
除了肺腺癌,肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌中也找到了很多驅(qū)動(dòng)基因;但是鱗癌與腺癌不同,腺癌的驅(qū)動(dòng)基因主要是發(fā)生突變或者融合,而鱗癌大多是基因的拷貝數(shù)改變。由于基因拷貝數(shù)改變不限于驅(qū)動(dòng)基因,因此若以基因拷貝數(shù)來進(jìn)行鱗癌驅(qū)動(dòng)基因的研究往往成功率較低。研究
發(fā)現(xiàn),肺鱗癌中有很多基因拷貝數(shù)的改變,但不是簡(jiǎn)單的基因重排,可能有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1,F(xiàn)GFR 1)擴(kuò)增,也可能有磷脂酰肌醇-3激酶催化α多肽(phosphoinositide-3-kinase,catalytic,αpolypeptide,PI3KCA)基因突變,或者其他的改變。因此,鱗癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制更加復(fù)雜。
 
最近幾年來,有關(guān)肺鱗癌靶向基因的研究取得了一些重要成果。尤其是,2012年美國(guó)TCGA研究組報(bào)道了178例肺鱗癌患者的全基因組分析結(jié)果,發(fā)現(xiàn)可作為治療靶點(diǎn)的驅(qū)動(dòng)基因大多數(shù)與磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又稱AKT)通路和受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān),包括PIK 3 CA突變(占16%)、第10號(hào)染色體同源缺失性磷酸酶-張力蛋白基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)突變或缺失(占15%)、FGFR擴(kuò)增或突變(占18%)、EGFR擴(kuò)增(占9%)、人血小板源性生長(zhǎng)因子受體α(platelet-derived growth factor receptorα,PDGFRA)擴(kuò)增或突變(占9%),以及BRAF突變、ERBB 2擴(kuò)增和盤狀結(jié)構(gòu)域受體2(discoidin domain receptor 2,DDR 2)突變(均占4%)。
 
2.3肺癌的精準(zhǔn)治療路徑
 
需要說明的是,奧巴馬最先提出的“精準(zhǔn)醫(yī)療”與人們現(xiàn)在所講的“精準(zhǔn)治療”原本是兩個(gè)不同的概念。前者是指將合適的藥物用到合適的患者身上,以期減少醫(yī)學(xué)浪費(fèi);而后者是指針對(duì)患者的個(gè)體化差異進(jìn)行差異化醫(yī)療,以期達(dá)到治愈的目的。腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心應(yīng)是個(gè)體化醫(yī)學(xué),是基于精準(zhǔn)的整合性臨床分型和個(gè)體化基因分型而進(jìn)行的個(gè)體化診斷及治療。
 
現(xiàn)在,肺癌的精準(zhǔn)治療基本上是基于肺癌臨床特征、分子特征和組織學(xué)類型相結(jié)合的綜合診斷。2015年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensive Cancer Network,NCCN)制定了肺癌個(gè)體化治療或精準(zhǔn)治療的框架圖。對(duì)于肺鱗癌患者,由于其分子標(biāo)志物很少,因此一般不推薦常規(guī)檢測(cè)分子標(biāo)志物(包括EGFR突變和ALK融合,而不吸煙或僅能獲取小活檢標(biāo)本的患者除外),知道其明確的組織學(xué)類型且體能狀態(tài)評(píng)分(performance status,PS)為0~2分時(shí)就可以直接進(jìn)入一線化療,即采用傳統(tǒng)的化療模式。雖然化療后肺鱗癌的治療效果不明顯,而且化療不良反應(yīng)也比較嚴(yán)重,但是患者的生存時(shí)間有所延長(zhǎng),這是不爭(zhēng)的事實(shí)。除鱗癌以外,對(duì)腺癌、大細(xì)胞癌和組織分型不明確的非小細(xì)胞肺癌就一定要進(jìn)行分子檢測(cè),包括EGFR突變、ALK融合和ROS 1融合,甚至更多。因?yàn)檫@些有驅(qū)動(dòng)基因的肺癌患者往往分子分型明確,靶向治療能夠取得很好的療效。例如,對(duì)EGFR+ALK+的患者給予靶向治療;對(duì)EGFR-ALK-且PS為0~2分的患者給予貝伐單抗治療聯(lián)合化療;對(duì)于找不到驅(qū)動(dòng)基因或者沒有獲取足夠病變組織的患者,則與鱗癌一樣,直接進(jìn)行化療。

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肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療之分子靶向治療

3.1 分子靶點(diǎn)

3.1.1 EGFR
 
有關(guān)EGFR基因突變的肺癌靶向治療研究成果很多,最典型的有八大臨床隨機(jī)對(duì)照研究,包括IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG3和LUX-LUNG6研究。這些研究奠定了EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)在EGFR突變陽性患者中的一線治療地位。研究顯示,EGFR有突變(包括19Del/L858R、T790M及其他)的患者接受靶向藥物EGFR-TKIs治療后,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為50%~80%,無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)為9~13個(gè)月,均比化療好很多。更重要的是,患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高,不需要住院,在家自行服藥就可以控制住肺癌。因此,EGFR靶向治療是目前肺癌研究中一個(gè)最重要的成果,即EGFR突變的肺癌患者應(yīng)該優(yōu)先選擇分子靶向治療,這已經(jīng)被所有的肺癌診療共識(shí)所接受。
 
那么對(duì)于EGFR沒有突變的肺癌患者,EGFR-TKIs靶向治療是否就無效呢?結(jié)果并非如此,只是EGFR-TKIs治療有效率較低而已。因此,如何將其中有效的患者挑出來,這是今后肺癌研究的一個(gè)關(guān)鍵任務(wù)。目前,這方面的研究工作也做了很多。例如,本研究小組發(fā)現(xiàn),對(duì)于微RNA-200c(microRNA-200c,miR-200c)高表達(dá)的肺癌患者,盡管EGFR沒有突變,但是靶向藥物吉非替尼使用后,療效也非常好,提示miR-200c是一個(gè)肺癌分子標(biāo)志物。除此之外,上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)狀態(tài)也可預(yù)測(cè)EGFR野生型患者的EGFR-TKIs療效。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于上皮表型的肺癌患者,即使EGFR沒有突變,靶向藥物EGFR-TKIs的治療效果也很好,PFS較長(zhǎng);而間質(zhì)型患者若EGFR沒有突變,使用靶向藥物EGFR-TKIs的治療效果就與安慰劑組幾乎無差異,提示EGFR-TKIs靶向治療藥物對(duì)EGFR野生型的間質(zhì)型患者無效。另外,長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)與EGFR-TKIs療效也相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),lncRNA-UCA1與非EGFR T790M突變的肺癌患者發(fā)生EGFR-TKIs獲得性耐藥相關(guān),lncRNA-UCA1高表達(dá)的患者比lncRNA-UCA1低表達(dá)的患者接受EGFR-TKIs治療的效果差,而且其耐藥機(jī)制與T790M突變無關(guān),提示這類患者可能是另外一種耐藥機(jī)制。由此可見,肺癌驅(qū)動(dòng)基因重排引起腫瘤耐藥的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜。
 
3.1.2 ALK
 
ALK是肺癌分子靶向治療的第2個(gè)研究熱點(diǎn)。目前,已知有5項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用ALK抑制劑靶向治療ALK融合基因陽性肺癌的著名臨床研究,包括PROFILE1001、PROFILE1005、PROFIL E1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究。前2項(xiàng)是非對(duì)照的Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期研究,第3項(xiàng)是隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期研究,后2項(xiàng)是將克唑替尼用于一線治療的多中心Ⅲ期研究。這5項(xiàng)研究結(jié)果顯示,有ALK融合基因的肺癌患者接受克唑替尼治療后,緩解率明顯升高(在60%以上),PFS也較長(zhǎng)(約7.7~10.9個(gè)月)。即針對(duì)ALK融合的肺癌患者,應(yīng)優(yōu)先選用靶向治療,即用克唑替尼來治療,效果非常好。另外,PROFILE1001、PROFILE1005和PROFILE1007研究是將ALK基因靶向治療作為二三線治療應(yīng)用,即化療失敗以后或再治療失敗以后用克唑替尼治療,緩解率約60%,PFS為8~9個(gè)月。然而,PROFILE1014研究發(fā)現(xiàn),如果患者不接受化療,而直接用克唑替尼治療,其緩解率可達(dá)74%,PFS是11個(gè)月,結(jié)果說明靶向治療用于一線治療要比二三線應(yīng)用獲得的效果更好。這就提示人們,肺癌的治療不能等,靶向藥物應(yīng)放在前面用,一線用要比二線用療效更好。
 
3.1.3新驅(qū)動(dòng)基因——ROS1和RET
 
除此之外,本課題組研究發(fā)現(xiàn),ROS1和KIF5B-RET基因融合對(duì)亞裔非小細(xì)胞肺癌患者也很重要。有ROS 1融合的中國(guó)患者用克唑替尼治療后,緩解率可以達(dá)到50%,PFS最長(zhǎng)可以達(dá)到25個(gè)月,比化療效果高很多。這也是近年來肺癌研究的一個(gè)非常大的進(jìn)步。
 
3.2靶向治療后的獲得性耐藥
 
從以上研究進(jìn)展可見,基于個(gè)體化驅(qū)動(dòng)基因重排的靶向治療即精準(zhǔn)治療應(yīng)用后,肺癌患者的生存期得到了明顯延長(zhǎng),療效改善。那是否可以說,精準(zhǔn)醫(yī)療可以把肺癌治好?實(shí)際上并非如此,至少在現(xiàn)階段并沒有把肺癌治好。相反,人們發(fā)現(xiàn),對(duì)ALK重排陽性的肺腺癌患者,用克唑替尼治療失敗后,腫瘤變得更加復(fù)雜了。例如,原來腫瘤僅僅是病理學(xué)上的腺癌特征和分子分型上的ALK重排,較為簡(jiǎn)單,克唑替尼靶向治療后則出現(xiàn)了EGFR突變或K-ras突變等二次突變,從而對(duì)克唑替尼產(chǎn)生了獲得性耐藥。也就是說,腫瘤在治療前本來是一個(gè)類型的疾病,經(jīng)過靶向治療或精準(zhǔn)治療后,則變成了多個(gè)類型的疾病。同樣,EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者接受吉非替尼或厄洛替尼治療失敗而產(chǎn)生耐藥后,也變成了多個(gè)類型,有T790M突變、c-MET擴(kuò)增、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)過表達(dá)、HER 2突變甚至轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌等。精準(zhǔn)治療后產(chǎn)生了這么多的二次突變。因此,在現(xiàn)階段,精準(zhǔn)醫(yī)療讓肺癌患者的存活時(shí)間延長(zhǎng)了,但治愈肺癌還是相當(dāng)困難的。于是,人們期待更好的藥物。
 
現(xiàn)在已經(jīng)有第二代的ALK抑制劑,如AP26113、色瑞替尼(ceritinib)和艾樂替尼(alectinib),它們的抗癌效果都很好。有研究報(bào)道,與第一代藥物克唑替尼相比,這3種第二代藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度均明顯降低,可以解決肺癌對(duì)克唑替尼的耐藥性問題。這樣看來,針對(duì)新的耐藥機(jī)制,需要開發(fā)新的靶向治療藥物。到目前為止,針對(duì)EGFR突變的靶向藥物已經(jīng)有4代了,第四代EGFR抑制劑在美國(guó)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。從另一個(gè)角度也提示,腫瘤發(fā)展的速度很快,遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是人們想象得那么簡(jiǎn)單。
 
以腺癌為例。首先,看病理報(bào)告的時(shí)候,外科醫(yī)生會(huì)講這是腺癌,但實(shí)際上不是僅腺癌這么簡(jiǎn)單,它可能是貼壁生長(zhǎng)型、微小均勻型或免疫分泌型,即在生長(zhǎng)特征上有很多分型。也就是說,腺癌原本就不是一個(gè)病,在形態(tài)上不是一個(gè)病,分子標(biāo)志物上也不是一個(gè)病。再者,近年來研究還發(fā)現(xiàn),對(duì)于某一肺癌類型,不同患者或同一患者的不同部位,有的存在ALK基因融合,有的存在EGFR基因突變,而有的可能什么突變都沒有,即存在瘤內(nèi)異質(zhì)性。由此可見,腫瘤很復(fù)雜,同時(shí)存在基因異質(zhì)性和腫瘤組織學(xué)類型的異質(zhì)性,這就必然導(dǎo)致肺癌治療相當(dāng)困難。目前,人們還沒有找到腫瘤最關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,找到了才可能實(shí)現(xiàn)所謂的精準(zhǔn)治療。
 
現(xiàn)在肺癌一般是根據(jù)其臨床特征來指導(dǎo)治療,將來則肯定是個(gè)體化治療即精準(zhǔn)治療。然而,精準(zhǔn)治療絕不是僅某一階段的精準(zhǔn),而應(yīng)該貫穿到腫瘤患者的整個(gè)治療過程中,即治療前需要精準(zhǔn)診斷,然后精準(zhǔn)治療,治療失敗后還需要再精準(zhǔn)診斷和再精準(zhǔn)治療,一直持續(xù)到治療結(jié)束。這個(gè)過程很辛苦,因此這也是腫瘤治療的最大困境。例如,分子靶向治療后出現(xiàn)耐藥,就需要再活檢,了解腫瘤的新的分子機(jī)制,然后制定新的治療策略。以EGFR突變型肺癌為例,首先用EGFR-TKIs治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤對(duì)TKIs產(chǎn)生了耐藥性,即靶向治療失??;這時(shí)應(yīng)盡可能做一個(gè)小的組織活檢,分析其耐藥機(jī)制,看它是發(fā)生了T790M突變、c-MET擴(kuò)增、HGF過表達(dá)還是其他;然后針對(duì)其特定分子機(jī)制做進(jìn)一步的治療,如局部治療(包括放療和手術(shù))、持續(xù)EGFR-TKIs靶向治療、新的靶向藥物治療或者化療。
 
這里還有一個(gè)臨床問題,鑒定出的耐藥機(jī)制并不能代表全部,腫瘤耐藥的分子機(jī)制非常復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn),同一個(gè)患者發(fā)生耐藥后,不同的部位如原發(fā)灶、淋巴結(jié)、肝臟、腎臟和腎上腺等,耐藥機(jī)制可能完全不一樣。一方面,患者不可能每個(gè)器官都做活檢,那樣渾身上下活檢下來,患者受不了。另一方面,活檢后發(fā)現(xiàn)有的部位有c-MET擴(kuò)增,有的部位有T790M突變,甚至同一個(gè)器官如同一葉肺上某一個(gè)腫瘤部位是T790M突變型腺癌,而另外一個(gè)腫瘤部位是小細(xì)胞肺癌,而它們?cè)榷际窍侔f明腫瘤發(fā)生耐藥后其組織學(xué)類型都改變了,變得更加復(fù)雜而難于精準(zhǔn)。所以,雖然精準(zhǔn)醫(yī)療是一個(gè)很好的策略,但在現(xiàn)階段真正實(shí)現(xiàn)是不大可能的。
 
新的腫瘤靶向藥物不斷被開發(fā)。第一代藥物不行,再開發(fā)第二代,現(xiàn)在已經(jīng)有很多第三代的EGFR-TKIs靶向藥物,例如針對(duì)T790M突變耐藥的第三代藥物有AZD9291、CO-1686、HM61713、EGF816和ASP8273,效果都非常好。國(guó)內(nèi)也有很多的臨床研究正在進(jìn)行。例如AURA17研究,即應(yīng)用AZD9291治療T790M突變型肺癌;還有AURA3研究,比較AZD9291治療和化療的差異,這個(gè)臨床研究已經(jīng)結(jié)束了;還有FLAURA研究,比較AZD9291和吉非替尼的療效差異,用于肺癌一線治療。實(shí)際上,有關(guān)第一代靶向藥物的耐藥機(jī)制只研究清楚了70%,而第三代藥物的耐藥機(jī)制就更加復(fù)雜了。因此,如何判斷分子靶向治療失敗,以及如何準(zhǔn)確檢測(cè)分子靶向藥物的療效,這都是人們需要關(guān)注的問題。
 
目前已經(jīng)有數(shù)據(jù)顯示,在AZD9291治療后,有的患者T790M突變率降低了,而有的患者T790M突變率出現(xiàn)升高,提示不同患者的耐藥特征不同。由此提示,第三代分子靶向藥物治療失敗后,肺癌的耐藥分子機(jī)制會(huì)變得更加復(fù)雜。總結(jié)起來看,針對(duì)T790M突變的靶向藥物治療失敗后,用第三代靶向藥物治療有效;如果第三代靶向藥物治療再失敗,就會(huì)產(chǎn)生新的突變,如C797S。另外,有些患者雖然沒有產(chǎn)生C797S突變,但仍然顯示耐藥,提示他們可能有其他的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被活化。還有一些患者,原本是T790M陽性,而經(jīng)過第三代靶向藥物治療后,T790M突變轉(zhuǎn)陰了,變成了野生型EGFR的普通肺癌。由此可見,腫瘤的耐藥機(jī)制非常復(fù)雜。另有研究發(fā)現(xiàn),PTEN突變或缺失與上述第三代靶向治療藥物AZD9291的獲得性耐藥相關(guān)。
 
以上是人們較為熟悉的2個(gè)基因治療靶點(diǎn)(EGFR和ALK)的耐藥機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展。除此之外,還有其他靶點(diǎn),如HER 2基因突變。HER 2突變?cè)诜伟┲幸埠苤匾?,其抑制劑使用后很多肺癌患者的病情改善非常明顯,比如Ⅳ期患者使用HER 2突變抑制劑后變成了Ⅲ期(部分緩解);但是,HER 2突變抑制劑治療失敗后,其耐藥機(jī)制如何,目前還不知道,需要研究探討。另外,還有ROS 1和RET融合基因,其抑制劑治療肺癌的效果也很好;但是它們的耐藥機(jī)制怎樣,如何檢測(cè)它們的療效,這些問題在全球都屬于研究空白,值得人們進(jìn)一步研究探討。

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肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療之抗血管生成治療

對(duì)于沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者,怎么辦?除了對(duì)他們實(shí)施化療,能否有進(jìn)一步的精準(zhǔn)治療呢?ECOG4599研究是第一項(xiàng)成功將抗血管生成藥物(貝伐單抗)與化療藥物(含鉑化療)聯(lián)合應(yīng)用于治療沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的大型Ⅲ期臨床研究。近年來,本研究組對(duì)比分析了ECOG4599研究與BEYONG研究的臨床療效差異。BEYONG研究是將貝伐單抗聯(lián)合含鉑化療用于一線治療中國(guó)非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者的研究。BEYONG研究顯示,接受貝伐單抗聯(lián)合化療方案治療后,肺癌患者的PFS和總生存期(overall survival,OS)均明顯延長(zhǎng)。結(jié)果提示,對(duì)沒有驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者,可以用化療加抗血管生成藥物的聯(lián)合治療方案,該方案治療后患者的中位OS可以達(dá)到2年,相比于以前的10個(gè)月,這是非常大的進(jìn)步[23]。因此,抗血管生成治療是對(duì)未檢測(cè)到驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌患者的一種治療選擇。靶向血管生成藥物是否治療一次后就可以停下來呢?答案是否定的。因?yàn)橹灰伟┗颊叽婊?,腫瘤就要生長(zhǎng),就需要血管生成。也就是說,即使是三四線治療也需要抗血管生成藥物。本研究組正在進(jìn)行另外一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究,即應(yīng)用apatinib治療具有野生型EGFR基因的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者。該研究取名為ANSWER,希望回答抗血管生成在三四線治療,也就是化療甚至靶向治療失敗以后應(yīng)用其是否有效的問題。這是一項(xiàng)很重要的臨床研究,開始于2015年初,希望能盡快獲得研究結(jié)果。

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肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療之免疫治療

目前,免疫治療也是肺癌研究的一個(gè)大熱點(diǎn);但現(xiàn)在的免疫治療與以前的免疫治療不一樣,是一個(gè)全新的概念。以往的樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)治療往往看不到明顯效果,腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)簇治療也沒有取得好的效果,因?yàn)椴⒉皇侵挥忻庖吖δ芎懿畹娜瞬艜?huì)發(fā)生腫瘤,很多腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤以前往往表現(xiàn)得身強(qiáng)力壯。因此,腫瘤免疫治療不是指提高腫瘤患者的全身免疫力,而是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸進(jìn)行治療。
 
已知免疫細(xì)胞表達(dá)程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1),正常細(xì)胞表達(dá)程序性死亡配體2(programmed death ligand 2,PD-L2),PD-1和PD-L2結(jié)合后可防止免疫殺傷,因此正常人體不會(huì)產(chǎn)生自身免疫性疾病。然而,腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1,PD-L1與PD-1結(jié)合后,可抑制淋巴細(xì)胞功能,誘導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡,因此淋巴細(xì)胞在活化并到達(dá)腫瘤部位、想要?dú)[瘤細(xì)胞之前,自己就先被殺死了。這是腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃避的關(guān)鍵原因。除了PD-1外,還有很多的免疫調(diào)控機(jī)制,包括T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面存在的很多免疫激活受體和免疫抑制受體相結(jié)合來調(diào)控腫瘤細(xì)胞免疫。由此提示,針對(duì)免疫調(diào)控機(jī)制進(jìn)行治療,可以給腫瘤患者帶來新的希望。
 
應(yīng)用免疫治療后,肺癌患者看到了希望。例如,肺鱗癌本來是最難治的,但是用PD-1單抗nivolumab治療后,患者的生存期明顯延長(zhǎng)(9.2vs 6個(gè)月),比多西他賽(docetaxel)對(duì)照組療效明顯提高,而且這種療效在18個(gè)月和2年的時(shí)候仍然很明顯。也就是說,多西他賽二線治療第一次被單抗超越,這是一個(gè)非常大的進(jìn)步。
 
既然是使用PD-1單抗治療,那么腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)與其療效有無關(guān)系呢?理論上講,應(yīng)該是有關(guān)系的;但是研究發(fā)現(xiàn),二者并不一定有關(guān)系。肺鱗癌的研究數(shù)據(jù)顯示,無論P(yáng)D-L1高表達(dá)或低表達(dá)的患者,使用PD-1單抗藥物nivolumab治療后均顯示療效顯著。然而,肺腺癌的情況則不同。2015年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)上有學(xué)者報(bào)告,PD-L1高表達(dá)的肺腺癌患者用nivolumab治療有效,而PD-L1低表達(dá)的肺腺癌患者使用nivolumab治療無效。以上這一現(xiàn)象的原因是什么?目前仍然未知,希望有進(jìn)一步的研究給出答案。
 
另外,目前還有一種PD-1抑制劑pembrolizumab已經(jīng)被用于肺癌一線治療。研究發(fā)現(xiàn),肺癌患者的PD-L1表達(dá)水平大于50%(發(fā)生率為27%)時(shí),用pembrolizumab單藥治療的效果非常好,ORR達(dá)52%,比化療效果明顯提高;但是對(duì)于其他的PD-L1表達(dá)水平低于50%的患者,pembrolizumab的治療效果就差很多。另外,pembrolizumab治療使PD-L1表達(dá)水平大于50%的肺癌患者的PFS明顯延長(zhǎng)[12.5 vs 6個(gè)月(所有患者的中位PFS)],跟分子靶向藥物的療效幾乎一樣,比化療效果好。
 
免疫治療也存在很多問題,包括:(1)免疫治療的分子標(biāo)志物到底是PD-1還是PD-L1?分子標(biāo)志物檢測(cè)是針對(duì)腫瘤細(xì)胞還是淋巴細(xì)胞上的表達(dá)水平?(3)PD-1或PD-L1單抗能否與化療結(jié)合,能否與抗血管生成藥物聯(lián)合,療效能否進(jìn)一步提高?同樣,與細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)聯(lián)合的治療效果是否更加好,患者是否能夠耐受?這些都是需要繼續(xù)探索的問題。另外,腫瘤免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)(check point)不是僅PD-1和PD-L1這2個(gè),還有十幾個(gè),將來針對(duì)這些靶點(diǎn)的新的單抗也會(huì)研制出來,多個(gè)單抗聯(lián)合起來是否能夠?qū)⒎伟┲魏??這也是人們所期待破解的難題,而現(xiàn)在的研究數(shù)據(jù)還太少??傊?,肺癌的免疫治療是很有希望的。

6
總結(jié)

綜上所述,肺癌中已經(jīng)找到了很多的驅(qū)動(dòng)基因,因此相比于乳腺癌、胃癌和腸癌,肺癌的精
準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展得相對(duì)更早,也更快。已有的研究結(jié)果顯示,進(jìn)行精準(zhǔn)治療后,肺癌患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng),但是腫瘤的發(fā)展機(jī)制也變得更加復(fù)雜。因此,精準(zhǔn)治療需要伴隨著腫瘤患者治療的整個(gè)過程。

來源:TUMOR Vol. 36,2016

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