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這些臨床常用靶向藥，你都詳細了解了嗎？ 作者：張雨雨 來源：醫(yī)學界腫瘤頻道 靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。 與傳統(tǒng)化療藥物（如蒽環(huán)類、鉑類、紫杉醇類、喜樹堿類）相比，靶向藥物具有四方面優(yōu)勢： （1）能選擇性殺傷腫瘤細胞，不同于傳統(tǒng)化療藥物的格殺勿論； （2）具有更高的療效，不同于傳統(tǒng)化療藥物對某些腫瘤的力不從心； （3）對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用，不同于傳統(tǒng)化療藥物的非特異性殺傷； （4）對耐藥性細胞的殺傷作用，不同于傳統(tǒng)化療藥物常見的耐藥困局。 目前臨床上常用的靶向藥物主要有抗表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體類藥物。 一、EGFR-TKI 在國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的抗表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑包括吉非替尼、伊馬替尼、索拉非尼、厄洛替尼。 （1）吉非替尼：作用機制為競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點，阻斷其信號傳遞；抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進細胞凋亡；抑制腫瘤血管生成。 2002年7月5日經(jīng)日本厚生省批準用于治療晚期NSCLC，2003年5月5日美國FDA批準作為NSCLC的三線治療藥物，成人推薦劑量為250mg，口服，每日1次，空腹或與食物同服。 需要注意的是，吉非替尼不適用于非小細胞肺癌的一線治療，對東方女性，腺癌，尤其是細支氣管-肺泡癌，不吸煙者療效較好。 常見不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，發(fā)生率20%以上，一般見于服藥后一個月內(nèi)，通常是可逆性的。 （2）索拉非尼：是一種多激酶抑制劑。能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長因子受體－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。 索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。 2005年12月20日，美國FDA快速批準了索拉非尼作為治療晚期腎癌的藥物，成為近10年來唯一被FDA批準的用來治療腎癌的新藥。成人推薦劑量為0.4g，口服，每天2次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 需要注意的是，索拉非尼是治療不能手術(shù)的晚期腎細胞癌。 常見不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)和皮疹。 （3）伊馬替尼：作用機制為在體內(nèi)外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。 此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子（SCF），c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病，2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤。 成人推薦劑量為對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水。 需要注意的是伊馬替尼用于治療慢性粒細胞白血病（CML）急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。 常見不良反應(yīng)為嚴重水潴留，水潴留可加重或誘發(fā)心衰。 （4）厄洛替尼：作用機制為高度選擇性的與ATP競爭性結(jié)合EGFR的胞內(nèi)部分，抑制與EGFR相關(guān)的細胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化。還可誘導細胞周期抑制蛋白P27的表達，使癌細胞阻滯于G1期，體外實驗觀察到用藥后可誘導癌細胞凋亡的發(fā)生。 2004年11月首次在美國通過審批用于治療化療失敗后的非小細胞肺癌的二、三線治療。成人推薦劑量為150mg/日，至少在進食前1小時或進食后2小時服用。 需要注意的是厄洛替尼可適用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌的三線治療。對于中國人非小細胞肺癌二線治療的療效尚待進一步臨床研究證實。 常見不良為皮疹（發(fā)生率75%）和腹瀉（發(fā)生率54%）。 二、單抗類藥物 在國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的單克隆抗體類藥物，包括貝伐單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗。 （1）貝伐單抗：是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的生物學活性而起作用。也就是說貝伐單抗可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細胞表面的受體（Flt-1和KDR）結(jié)合。從而減少微血管生成并抑制轉(zhuǎn)移病灶進展。 2004年2月26日，美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療晚期結(jié)直腸癌，使其成為世界上第一個批準上市的VEGF抑制劑。 成人推薦劑量為5mg /kg，每2周靜脈滴注1次直至疾病進展，只能用于靜脈使用，但不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時間應(yīng)超過90分鐘，第一次靜脈滴注耐受好，第二次靜脈滴注時間應(yīng)超過60分鐘，仍然耐受好，以后滴注時間超過30分鐘即可。 需要注意的是貝伐單抗應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。需用生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。 常見不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥，出血，高血壓、腹瀉、白細胞減少。 （2）利妥昔單抗：為一種單克隆抗體，該抗體與CD20抗原特異性結(jié)合。該抗原在95%以上的B淋巴細胞型的非何杰氏淋巴瘤中表達。在與抗體結(jié)合后，CD20不被內(nèi)在化或從細胞膜上脫落，也不以游離抗原形式在血漿中循環(huán)，不會與抗體競爭性結(jié)合。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結(jié)合，從而引起B(yǎng)細胞溶解。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞的細胞毒性（ADCC）。是全球第一個被批準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體。 成人推薦劑量為375mg/㎡，靜脈給藥，每周1次，共4次。注射本藥60分鐘前可給予止痛藥或抗過敏藥。推薦首次滴入速度為50 mg/h，隨后可每30分鐘增加50 mg/h，最大可達400 mg/h。以后滴注的輸入速度開始可為100 mg/h，每30分鐘增加100 mg/h，最大可達到400 mg/h。 常見不良反應(yīng)為發(fā)熱寒戰(zhàn)，皮疹，呼吸困難，喉頭水腫。 （3）曲妥珠單抗：是抗Her 2的單克隆抗體，它通過將自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細胞的生長，還可以刺激身體自身的免疫細胞去摧毀癌細胞。 于1998年9月25日上市，適應(yīng)癥為HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。成人推薦劑量為建議本品的初次負荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上，維持劑量建議每周用量為2mg/kg，如初次負荷量可耐受，靜脈輸注時間可維持30分鐘以內(nèi)，維持治療直至疾病進展。 常見不良反應(yīng)為導致充血性心衰及急性超敏反應(yīng)。 （4）西妥昔單抗：作用機制為可與表達于正常細胞和多種癌細胞表面的EGF受體特異性結(jié)合，并競爭性阻斷EGF和其他配體，如α轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-α）的結(jié)合。本品是針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。 于2004年2月26日被美國FDA批準上市，適應(yīng)癥為與伊立替康聯(lián)用于表皮生長因子（EGFR）受體過度表達的、對以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療。 成人推薦起始劑量為400mg/㎡，滴注時間120分鐘，滴速應(yīng)控制在5ml/min以內(nèi)。維持劑量為一周250mg/㎡，滴注時間不少于60分鐘。提前給予H1受體阻斷劑，對預防輸液反應(yīng)有一定作用。使用前勿振蕩、稀釋。 需要注意的是使用前應(yīng)進行過敏試驗，靜脈注射本品20mg，并觀察10分鐘以上，結(jié)果呈陽性的患者慎用，但陰性結(jié)果并不能完全排除嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生。 常見不良反應(yīng)為痤瘡樣皮疹、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱和便秘等。
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