2010 年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）將難治性癲癇定義為：根據(jù)癲癇發(fā)作類型，合理選擇并正確使用至少 2 種耐受性好的抗癲癇藥物單藥或聯(lián)合使用后，患者無(wú)發(fā)作持續(xù)時(shí)間未達(dá)到治療前最長(zhǎng)發(fā)作間隔的 3 倍或 1 年（取決于兩者之間何者更長(zhǎng)）^[2]。這種情況屬于藥物難治性或耐藥性癲癇。

難治性癲癇患兒往往需要 2 種、3 種甚至 4 種以上藥物治療，故難治性癲癇的藥物治療關(guān)鍵在于如何合理聯(lián)合用藥。

1. 將不同作用機(jī)制的藥物配伍。

2. 藥物之間藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)方面相互作用要少。

3. 避免主要藥物不良反應(yīng)重疊，以免患兒出現(xiàn)嚴(yán)重不耐受現(xiàn)象。

4. 有條件時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以便了解藥物間相互作用結(jié)果和精確調(diào)整劑量。

往往需要對(duì)難治性癲癇患兒的發(fā)作類型或綜合征進(jìn)行再評(píng)估，應(yīng)在明確診斷與分型的基礎(chǔ)上合理聯(lián)合用藥，這樣可起到事半功倍的效果，否則反而可能加重發(fā)作。不同癲癇發(fā)作類型和綜合征用藥要點(diǎn)主要包括以下幾個(gè)方面：

1. 癲癇部分性發(fā)作臨床最常見(jiàn)，可選用的藥物較多，廣譜與窄譜藥物均可選擇，包括卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、苯二氮卓類、加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦等。需要強(qiáng)調(diào)的是，有些患兒臨床上雖然具有部分性發(fā)作的表現(xiàn)，但本質(zhì)上則屬于癲癇性腦病，如 Dravet 綜合征，West 綜合征，不適宜用卡馬西平、奧卡西平及拉莫三嗪，存在加重發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

2. 全面性發(fā)作應(yīng)選用丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、唑尼沙胺、托吡酯、左乙拉西坦、氯硝西泮等，應(yīng)當(dāng)注意兒童癲癇肌陣攣發(fā)作的情況比較復(fù)雜，拉莫三嗪對(duì)不同綜合征具有完全相反的作用，如可有效控制青少年肌陣攣癲癇和 Doose 綜合征的肌陣攣發(fā)作（尤其是與丙戊酸合用時(shí)），但對(duì)其他綜合征的肌陣攣發(fā)作則無(wú)效甚至加重 ^[4]。苯巴比妥對(duì)肌陣攣發(fā)作無(wú)效。

由于聯(lián)合用藥時(shí)藥物之間的藥效學(xué)相互作用難以預(yù)料，加量速度過(guò)快或一次增量幅度過(guò)大，可能造成部分患兒暫時(shí)嚴(yán)重不耐受現(xiàn)象，從而過(guò)早放棄該藥。一般認(rèn)為癲癇發(fā)作越嚴(yán)重，所需藥物劑量越大，因此，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將每種藥物劑量按照患兒耐受情況逐漸增加，加量過(guò)程中注意評(píng)價(jià)量效反應(yīng)，以達(dá)到在患兒能夠耐受范圍內(nèi)足量應(yīng)用，最好能夠監(jiān)測(cè)血藥濃度。

對(duì)于常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，臨床上都已經(jīng)比較熟悉，如藥物肝損傷，對(duì)血液系統(tǒng)的影響，藥物過(guò)敏（皮疹），對(duì)體重、骨代謝的影響等，但聯(lián)合用藥時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率可能增加，且有時(shí)難以準(zhǔn)確判斷某種不良反應(yīng)由于一種藥物引起還是多種藥物共同作用所致。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)選用自己熟悉的藥物，尤其是要對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行認(rèn)真細(xì)致的分析判斷，從而找出并迅速撤除真正引發(fā)藥物，保留相對(duì)安全有效的藥物，避免病情出現(xiàn)大的波動(dòng)。

在抗癲癇藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用后，就發(fā)現(xiàn)有些患者用藥后癲癇發(fā)作頻率反而增加，但當(dāng)時(shí)通常認(rèn)為是治療無(wú)效。20 世紀(jì) 60 年代，發(fā)現(xiàn)苯妥英中毒可以導(dǎo)致發(fā)作頻繁，后來(lái)逐漸發(fā)現(xiàn)卡馬西平也能加重發(fā)作。20 世紀(jì) 90 年代以來(lái)，隨著新型抗癲癇藥物的應(yīng)用，關(guān)于其加重發(fā)作的報(bào)道也逐漸增多 ^[7]。

關(guān)于抗癲癇藥物引起發(fā)作加重幾乎涉及所有的抗癲癇藥物及所有的癲癇綜合征，此現(xiàn)象在兒童患者中較普遍?？拱d癇藥物引起的發(fā)作加重或新發(fā)類型關(guān)于抗癲癇藥物引起發(fā)作或出現(xiàn)新的發(fā)作類型，有時(shí)會(huì)認(rèn)為是癲癇本身的發(fā)展過(guò)程，所以鑒別是否由抗癲癇藥物引起的發(fā)作加重，一般需要強(qiáng)調(diào)鎖時(shí)關(guān)系。

以下幾方面有助于分辨是否為抗癲癇藥物引起的發(fā)作加重：

1. 用藥后出現(xiàn)新的發(fā)作類型，如用卡馬西平后出現(xiàn)肌陣攣性發(fā)作。

2. 用藥后癲癇的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度加重（需排除因停藥或其他誘因引起的加重）。

3. 上述情況在減藥或停藥后發(fā)作減輕或消失，重新用藥則發(fā)作加重。

聯(lián)合用藥一般采取的方法是先加一種藥物，經(jīng)過(guò)觀察評(píng)價(jià)療效與不良反應(yīng)，再?zèng)Q定如何舍取。如果達(dá)到無(wú)發(fā)作，應(yīng)保留目前的聯(lián)合用藥方案，至少觀察半年后重新考慮優(yōu)先減哪種藥，對(duì)以往發(fā)作頻繁的患兒來(lái)說(shuō)，維持該有效方案的時(shí)間更要延長(zhǎng)才好。如果無(wú)效，則可快速撤除新添加的藥物，更換其他藥物。

難治性癲癇經(jīng)聯(lián)合用藥，尤其是經(jīng)過(guò)多次藥物配伍調(diào)整才有效者，維持治療的時(shí)間應(yīng)相對(duì)長(zhǎng)些，減撤一種藥物的過(guò)程也要慢，以免癲癇復(fù)發(fā)。

抗癲癇藥的撤藥速度亦與藥物種類有關(guān)。對(duì)于苯妥英鈉、丙戊酸鹽，可在短時(shí)間（幾天）內(nèi)撤完；對(duì)于卡馬西平、氨乙烯酸、拉莫三嗪等，可于 2～3 周內(nèi)逐漸撤完；對(duì)于氯硝西泮、撲米酮、氧異西泮等，需在幾周～幾個(gè)月內(nèi)緩慢撤藥；對(duì)于苯巴比妥，撤藥速度應(yīng)更慢，一般為幾年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間 ^[5]。對(duì)于聯(lián)合用藥的患兒，應(yīng)逐一減量停藥，即減完一種再減另一種 ^[6]。

難治性癲癇的藥物治療很重要，在對(duì)難治性癲癇患兒的治療過(guò)程中，除了合理制訂用藥方案外，還要多關(guān)心不同年齡患兒的體格與心理發(fā)育，同時(shí)關(guān)注家長(zhǎng)的情緒，給予必要的指導(dǎo)，提高治療的依從性，從而改善患兒的生活質(zhì)量 ^[8]。