發(fā)病率迅速增加的少見(jiàn)腫瘤

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類(lèi)惡性腫瘤，可發(fā)生于人體的任何部位、器官，以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NET)最為常見(jiàn)。說(shuō)是常見(jiàn)，但其發(fā)病率只有5/10萬(wàn)左右。

“因此，我們將這個(gè)腫瘤定義為‘少見(jiàn)’腫瘤?！痹诮张e辦的“胃腸腫瘤MDT規(guī)范及臨床研究者培訓(xùn)班暨少見(jiàn)腫瘤GEP-NET/GIST培訓(xùn)班”上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師李潔告訴記者，GEP-NET的命名至今已有100多年的歷史，由于發(fā)病率低，且發(fā)病部位廣，臨床表現(xiàn)具有多樣性，加之臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，常成為臨床上的“疑難雜癥”。盡管少見(jiàn)，但與其他惡性腫瘤相比，NETs的發(fā)病率卻上升迅速——?dú)W美國(guó)家統(tǒng)計(jì)顯示，該病30年內(nèi)增加了5倍，亟需引起臨床的重視。

歐洲和北美的數(shù)據(jù)顯示，小腸是GEP-NET最好發(fā)的消化道部位，但包括我國(guó)在內(nèi)的亞洲的數(shù)據(jù)顯示，直腸、胃、胰腺是消化道NETs發(fā)病部位的前3甲，真正來(lái)源于空回腸的小腸病變反而極為少見(jiàn)，這可能與人種和易感因素等有關(guān)。

李潔指出，NETs特殊的地方在于，其惡性度可以從低到高連續(xù)變化，反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的免疫組化ki67指數(shù)可以從小于2%一直至100%。據(jù)此，病理上將其按惡性程度由低至高，分級(jí)為G1（ki67≤2％）、G2（2％＜ki67≤20％）、G3（ki67>20％）。另外，NETs的生物學(xué)行為具有異質(zhì)性，如原發(fā)于小腸的腫瘤，當(dāng)轉(zhuǎn)移到肝臟時(shí)，病理分級(jí)有可能發(fā)生改變，由G2變?yōu)?/span>G3。

除了胃、大小腸、胰腺等消化道器官，NETs還可波及全身其他各個(gè)器官，如累及肺、支氣管、胸腺，生成典型類(lèi)癌、不典型類(lèi)癌、小細(xì)胞肺癌、胸腺類(lèi)癌等；累及甲狀腺，生成甲狀腺髓樣癌；累及皮膚，生成Merkel細(xì)胞瘤等。

多學(xué)科診療互為補(bǔ)充

談到GEP-NET的治療，李潔指出，對(duì)處于局限期的腫瘤，首選根治性手術(shù)。對(duì)于進(jìn)展期的腫瘤，內(nèi)科治療手段有細(xì)胞毒藥物治療（化療）、生物治療和分子靶向藥物治療，局部治療可選擇減瘤手術(shù)、局部栓塞和射頻消融。此外，國(guó)際上還有比較熱門(mén)的生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）介導(dǎo)的核醫(yī)學(xué)治療。

因此，對(duì)于這類(lèi)腫瘤的診治特別需要多學(xué)科共同協(xié)作，即多學(xué)科診療（MDT）模式的幫助。MDT模式是近年傳入我國(guó)并逐漸興起的一種治療模式，尤其適用于腫瘤的診治，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院是國(guó)內(nèi)最早對(duì)腫瘤實(shí)施MDT的醫(yī)院之一。像GEP-NET的治療，涉及手術(shù)、介入治療、藥物治療、病理和影像學(xué)等多個(gè)學(xué)科，MDT可以使多個(gè)學(xué)科互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，針對(duì)每個(gè)患者制定出最佳治療方案，使患者獲得最大收益。

面對(duì)多種治療手段，該如何取舍呢？李潔認(rèn)為，有幾方面的因素將影響治療的選擇：腫瘤有無(wú)功能、病理組織學(xué)分級(jí)（G1/G2、G3）、原發(fā)腫瘤的部位（胃腸道還是胰腺）、奧曲肽受體顯像結(jié)果/受體狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷（肝轉(zhuǎn)移還是肝外轉(zhuǎn)移）以及腫瘤生長(zhǎng)速度/相關(guān)癥狀。比如，雖然統(tǒng)稱GEP-NET，但來(lái)源于胰腺的與胰腺外的腫瘤由于生物學(xué)行為有差異，在治療選擇上是不一樣的。

“腫瘤有無(wú)功能，對(duì)手術(shù)的選擇非常重要。”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤中心副主任醫(yī)師冷家驊指出，如果腫瘤有功能，即使已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，仍然推薦進(jìn)行原發(fā)腫瘤的姑息性切除術(shù)。

冷家驊認(rèn)為，GEP-NET的手術(shù)組相比非手術(shù)組預(yù)后是有明顯改善的，因此MDT模式應(yīng)為每一位患者提供外科咨詢。決定患者是否接受外科手術(shù)治療，需要從3個(gè)維度進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，包括腫瘤分級(jí)、腫瘤分期以及患者的治療意愿和負(fù)擔(dān)能力。如對(duì)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例，應(yīng)根據(jù)腫瘤生物學(xué)行為及轉(zhuǎn)移程度采取以手術(shù)為主的綜合治療，對(duì)G1/G2和功能性腫瘤可考慮減瘤手術(shù)。同時(shí)，在GEP-NET手術(shù)治療手段的選擇上，不只有傳統(tǒng)手術(shù)，內(nèi)鏡治療、腔鏡手術(shù)等微創(chuàng)手段也得到應(yīng)用；多種局部治療手段，如消融治療、放療等可以與手術(shù)一起選擇、組合。評(píng)價(jià)外科治療效果時(shí)，除了考慮延長(zhǎng)總生存期外，還應(yīng)關(guān)注患者生活質(zhì)量的改善，以及減低治療負(fù)荷。

談到局部治療，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入治療科主治醫(yī)師劉鵬介紹說(shuō)，介入治療是GEP-NET常見(jiàn)的治療方法之一，特別對(duì)于肝轉(zhuǎn)移、無(wú)法手術(shù)的病例。大多數(shù)研究認(rèn)為，經(jīng)血管介入治療可以應(yīng)用于肝內(nèi)單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，難以或不能進(jìn)行根治性手術(shù)或切除后復(fù)發(fā)的情況，以及以肝內(nèi)病灶為主或肝內(nèi)病灶進(jìn)展迅速，需要通過(guò)介入治療緩解癥狀、控制腫瘤生長(zhǎng)的情況。

此外，近年出現(xiàn)的藥物緩釋微球肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（DEB-TACE），在治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝腫瘤中越來(lái)越受到推崇。載藥微球通常是一個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的微球，其載藥方式主要通過(guò)離子交換和氫鍵結(jié)合等方式進(jìn)行。與傳統(tǒng)的經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）相比，DEB-TACE可更長(zhǎng)時(shí)間維持局部化療藥物的濃度，提高進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的藥物濃度，減少藥物的全身吸收，同時(shí)栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，達(dá)到更高的反應(yīng)率，且不良反應(yīng)發(fā)生率也更低。

分化程度不同選擇藥物各異

李潔介紹說(shuō)，目前，已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)且在國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的抗腫瘤藥，大部分是用于治療分化好（G1/G2）的NETs，包括生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物（SSA）、靶向藥物依維莫司和舒尼替尼。而對(duì)于分化差、惡性度高（G3）的NETs，若奧曲肽受體顯像陽(yáng)性，可試用SSA。此外，雖然國(guó)內(nèi)外各大指南都推薦了其化療方案，但實(shí)際仍缺乏大樣本量的研究。

SSA作用于SSTR，抑制胃腸胰腺內(nèi)分泌系統(tǒng)的肽及生長(zhǎng)激素的分泌。通過(guò)抑制SSTR 1、2、3亞型，可促進(jìn)凋亡和使細(xì)胞周期停滯而減少腫瘤分泌，抑制腫瘤生長(zhǎng)。大約80%的NETs表達(dá)為SSTR2亞型，其在GEP-NET中含量豐富，因此認(rèn)為與藥物選擇有關(guān)。

其實(shí)SSTR最初被用于臨床，是為了控制類(lèi)癌綜合征的癥狀，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)也有抗腫瘤增殖的作用。其主要作用機(jī)制分為直接抗增殖作用和間接抗增殖作用。前者包括抑制細(xì)胞周期，抑制生長(zhǎng)因子作用和促進(jìn)凋亡；后者包括抑制生長(zhǎng)因子釋放，抑制血管生成和免疫調(diào)節(jié)。

李潔介紹，除了長(zhǎng)期使用后會(huì)出現(xiàn)膽結(jié)石、甲狀腺功能減低的問(wèn)題，使用SSA相對(duì)較安全。

靶向藥物舒尼替尼目前臨床應(yīng)用較多，主要用于胰腺NETs治療，其副作用有血壓升高、腹痛、腹瀉、皮疹等。依維莫司臨床應(yīng)用相對(duì)要少些，主要用于分化好的NETs的治療。其最主要的安全問(wèn)題是口腔潰瘍，此外還有乏力、骨髓抑制等，尤其在亞洲人群中多見(jiàn)。

關(guān)于化療，李潔強(qiáng)調(diào)，目前對(duì)分級(jí)為G1/G2的非胰腺來(lái)源的NETs，仍然不鼓勵(lì)使用化療；但對(duì)于胰腺來(lái)源的部分G2患者，仍然可以考慮以替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療方案。國(guó)外研究的化療方案均以鉑類(lèi)化療藥為基礎(chǔ)，是無(wú)法手術(shù)切除的G3級(jí)GEP-NET的一線首選方案，如順鉑聯(lián)合足葉乙苷（EP方案），有效率看似不低，但目前仍缺乏隨機(jī)大樣本的研究。

轉(zhuǎn)載自：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)