臨床上多種因素包括創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)、凝血因子消耗、纖溶異常、血液稀釋、應(yīng)用抗凝藥物、低體溫等常影響圍手術(shù)期病人的出凝血功能，導(dǎo)致臨床難以控制的出血、血栓形成以及繼發(fā)器官功能障礙的發(fā)生，嚴重影響圍手術(shù)期病人的預(yù)后。正確識別不同類型的出凝血功能障礙并給予積極的治療，對圍手術(shù)期病人的管理至關(guān)重要。普通外科常見圍手術(shù)期出凝血功能障礙主要包括嚴重創(chuàng)傷和（或）大量輸血所致創(chuàng)傷性凝血?。?/span>trauma-induced coagulopathy，TIC）（稀釋性凝血?。?，以及嚴重感染所致消耗性凝血病。

1、 TIC

TIC 是指在嚴重創(chuàng)傷或大手術(shù)打擊下，機體出現(xiàn)以凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床病征。全球每年約有10%的死亡源于創(chuàng)傷，其中創(chuàng)傷性失血所引起的死亡占30%～40%，而在創(chuàng)傷后24 h 內(nèi)死亡病人中失血因素所占比例超過50%。

1.1 發(fā)病機制創(chuàng)傷性凝血病與創(chuàng)傷的范圍及嚴重程度直接相關(guān)，其發(fā)病機制具有多源性。6 種臨床常見情況可作為驅(qū)動因素參與創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病過程，包括組織損傷、休克或低灌注、血液稀釋、低體溫、酸中毒以及炎癥反應(yīng)，其中休克、酸中毒以及低體溫形成所謂“死亡三角”，能夠進一步惡化凝血功能障礙，臨床需給予高度重視。TIC 沒有全身廣泛的微血管內(nèi)血栓形成以及繼發(fā)的凝血因子消耗，這一點是其區(qū)別于彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）之處。造成TIC 凝血功能障礙主要源于3 個方面。

（1）創(chuàng)傷大出血所導(dǎo)致的凝血因子及血小板的丟失造成“丟失性凝血病”。通常認為24 h 內(nèi)失血量達全身血容量的1 倍以上，或3 h 內(nèi)失血量達全身血容量50%，或出血速度達150mL/min 或1.5 mL/（min·kg）持續(xù)20 min，即被認為是大量失血。由于失血所致凝血因子和血小板的丟失未能得到及時補充因而造成TIC 的發(fā)生。

（2）創(chuàng)傷失血病人接受液體輸注時造成內(nèi)源性促凝因子的稀釋導(dǎo)致稀釋性凝血病，加重凝血功能的障礙。嚴重創(chuàng)傷病人接受3000 mL以上液體輸注，且膠體液與晶體液的比例≤1∶2，是創(chuàng)傷病人發(fā)生凝血功能障礙的獨立危險因素。除稀釋作用外，晶體液還可加重組織水腫、影響微循環(huán)血流，從而影響凝血功能。大量應(yīng)用生理鹽水可造成稀釋性酸中毒，影響凝血酶生成以及纖維蛋白聚集。高滲鹽水雖能快速穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)并減輕組織水腫，但卻能抑制血小板功能從而影響凝血功能。明膠雖無應(yīng)用劑量的限制，但也可使纖維蛋白聚集受到抑制。羥乙基淀粉能夠包被血小板，阻斷纖維蛋白原受體，引起纖維蛋白聚集障礙從而加重出血傾向。因此，臨床上針對嚴重創(chuàng)傷病人進行液體復(fù)蘇時應(yīng)謹慎選擇所輸注液體種類，以免加重病人的凝血功能障礙。

（3）創(chuàng)傷組織釋放的組織因子能夠引起局部凝血系統(tǒng)活化，造成凝血因子消耗以及血小板降低，引發(fā)消耗性凝血病。低體溫、酸中毒、貧血、離子紊亂能夠進一步加重上述復(fù)雜的凝血異常網(wǎng)絡(luò)，共同促使TIC 的發(fā)生。

1.2 臨床診斷及監(jiān)測嚴重創(chuàng)傷伴有大量失血的病人，如凝血酶原時間（PT）＞18 s、活化部分凝血酶原時間（APTT）＞60 s、凝血酶時間（TT）＞15 s，即認為存在TIC。目前，臨床上對于凝血功能監(jiān)測指標(biāo)主要包括PT、APTT、TT、纖維蛋白原、血小板計數(shù)、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）等。但這些指標(biāo)的實驗室檢查通常需要30～60min，不能及時反映活動性出血病人的真實狀況。同時，這些指標(biāo)只能反映凝血初始階段的功能，不能提供血小板功能、血栓強度以及纖溶活性等信息。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）是一種床邊即時的用以評估凝血過程中全血黏彈性特征的檢測方法，在凝血病的識別以及指導(dǎo)輸血治療等方面均優(yōu)于血漿常規(guī)凝血功能試驗。目前，對于TIC 病人推薦應(yīng)用TEG 來判斷病人的凝血功能狀態(tài)，并指導(dǎo)相關(guān)血液制品的輸注。

1.3 治療策略對于創(chuàng)傷性大失血病人應(yīng)在最短時間內(nèi)首要依據(jù)損傷控制性原則積極控制活動性出血，并輸注血液制品及補充凝血因子。

（1）紅細胞 2010 年歐洲嚴重創(chuàng)傷出血處理指南（以下簡稱歐洲指南）推薦將血紅蛋白維持在70～90 g/L。對合并創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）的病人，建議將血紅蛋白維持在100 g/L 左右，能夠改善病人大腦的氧供。

（2）新鮮冰凍血漿（FFP）歐洲指南推薦對于創(chuàng)傷大出血病人應(yīng)早期應(yīng)用FFP治療，初始劑量為10～15 mL/kg，追加劑量取決于凝血功能監(jiān)測以及其他血制品的輸注量。研究顯示，提高FFP∶RBC的輸注比例至1∶1 對于創(chuàng)傷大出血的病人可能有益。但大量輸注FFP不可避免會引起容量擴張，對于伴有心功能不全或肝腎功能障礙的病人需謹慎。另外，輸注FFP也會增加病人發(fā)生院內(nèi)獲得性感染、呼吸功能障礙［包括輸血相關(guān)急性肺損傷（TRALI）的比率。

（3）血小板歐洲指南推薦輸注和維持血小板的目標(biāo)是≥50×10⁹/L。對于發(fā)生DIC或纖溶亢進而導(dǎo)致纖維蛋白降解產(chǎn)物增加的病人，其血小板功能將受到損害，主張維持血小板在75×10⁹/L。對于合并TBI 的大出血病人，提高血小板的輸注比例可能降低病人30 d 病死率，因此，建議對該類病人應(yīng)維持血小板在100×10⁹/L 以上。

（4）纖維蛋白原纖維蛋白是凝血過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與大出血相關(guān)的凝血病通常存在低纖維蛋白原血癥。纖維蛋白原應(yīng)至少維持在1 g/L 以上，否則難以達到止血效果。歐洲指南推薦，活動性出血病人如纖維蛋白原低于1.5～2.0 g/L 或TEG顯示功能性纖維蛋白原缺乏，應(yīng)輸注濃縮纖維蛋白原3～4 g 或冷沉淀50 mg/kg，并根據(jù)實驗室檢測或TEG結(jié)果指導(dǎo)再次用量。

（5）凝血酶原復(fù)合物凝血酶原復(fù)合物含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ。當(dāng)大失血病人凝血酶原活動度<>時需輸注凝血酶原復(fù)合物。但應(yīng)避免同時輸注抗凝血酶（AT），以免發(fā)生血栓栓塞。

（6）重組活化Ⅶ因子（rFⅦa）生理情況下，活化凝血因子Ⅶ（FⅦa）與血管損傷局部表達的組織因子結(jié)合，啟動正常的凝血過程，并激活損傷局部的血小板。藥理劑量下，rFⅦa 可在血管損傷局部活化的血小板表面直接激活FⅩ，誘導(dǎo)生成大量的凝血酶，加速凝血級聯(lián)反應(yīng)，促使穩(wěn)定血凝塊的形成，發(fā)揮有效止血作用。近年大量創(chuàng)傷或手術(shù)相關(guān)的難治性出血病人應(yīng)用rFⅦa 均取得了較好的療效。對于嚴重出血的病人，在其自身凝血功能尚未嚴重紊亂時盡早使用rFⅦa 才能發(fā)揮良好的止血效果。足夠的血小板和纖維蛋白原是rFⅦa 發(fā)揮作用所必需的，因此，只有在外科止血，且應(yīng)用血液制品維持紅細胞壓積>24%、血小板>50×10⁹/L 和纖維蛋白原在1.5～2.0 g/L 時方可應(yīng)用rFⅦa。此外，低體溫和酸中毒能降低rFⅦa 的療效，尤其是pH值<>時需及時糾正后方可應(yīng)用rFⅦa。如病人存在纖溶亢進，在應(yīng)用rFⅦa 前應(yīng)給予抗纖溶治療。對于rFⅦa 的應(yīng)用劑量目前尚無統(tǒng)一意見。歐洲指南中rFⅦa 的推薦劑量是在病人輸注8 單位紅細胞后首次給藥200 μg/kg，之后第1、3 小時分別給予100 μg/kg；而以色列指南推薦初始劑量120μg/kg（100～140 μg/kg），之后根據(jù)需要給予第2 次和第3次劑量。盡管理論上rFⅦa 存在過度激活凝血系統(tǒng)引起血栓栓塞事件（thromboembolic events，TEE）的風(fēng)險，但在TIC 的治療中很少發(fā)生TEE。對于老年、有明確血栓栓塞風(fēng)險（如近期有深靜脈血栓或心肌梗死）、正在使用凝血酶原復(fù)合物以及可能存在血栓傾向的病人，應(yīng)用rFⅦa 時需謹慎。

2 、消耗性凝血病

消耗性凝血病，即彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），是由不同病因所致的血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性綜合征。其可來自或引起微血管體系損傷，若損傷嚴重可導(dǎo)致多系統(tǒng)器官功能衰竭。常見能夠引發(fā)DIC 的基礎(chǔ)疾病包括產(chǎn)科急癥、膿毒癥、顱腦損傷、肺挫裂傷等，其中造成圍手術(shù)期病人發(fā)生DIC 的最常見原因是膿毒癥，常被稱為膿毒癥性DIC。

2.1 發(fā)病機制 DIC的發(fā)生受多個同時存在的機制共同影響。膿毒癥誘發(fā)組織因子大量生成，進而介導(dǎo)凝血酶的過度生成，促使微血管內(nèi)血栓形成。膿毒癥時，由于炎癥與凝血的交互作用，使得體內(nèi)生理抗凝機制包括抗凝血酶Ⅲ（antithromin Ⅲ，ATⅢ）、蛋白C系統(tǒng)以及組織因子途徑抑制劑（tissue factor pathwayinhibitor ，TFPI）功能異常，進一步加劇了凝血酶的生成并最終導(dǎo)致纖維蛋白的沉積。在膿毒癥誘導(dǎo)體內(nèi)促凝機制高度異常造成廣泛微血管內(nèi)血栓形成的同時，纖溶系統(tǒng)的功能也是完全抑制的。這種抑制主要是通過血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activation inhibitor-1，PAI-1）持續(xù)性增高，導(dǎo)致纖維蛋白不能被充分降解，最終引起微血管內(nèi)血栓形成。

另一方面，在缺血、缺氧、內(nèi)毒素、抗原抗體復(fù)合物、酸中毒等因素作用下，血管內(nèi)皮細胞受到不同程度的損傷，包括血管性血友病因子（vWF）合成釋放增加、血小板活化因子（PAF）釋放、組織因子（TF）表達、PAI 分泌以及血管壁結(jié)構(gòu)破壞等，進一步誘導(dǎo)凝血系統(tǒng)活化，促使DIC發(fā)生。

2.2 臨床表現(xiàn)不同的膿毒癥病人其凝血系統(tǒng)功能障礙的程度不一，輕者表現(xiàn)為亞臨床的凝血系統(tǒng)活化（血液高凝狀態(tài)），重者則表現(xiàn)為全身凝血系統(tǒng)活化，大量凝血酶及纖維蛋白形成，最終導(dǎo)致血小板及凝血因子的消耗以及DIC 的發(fā)生。而DIC 的臨床表現(xiàn)差異很大，從無任何癥狀而僅有實驗室檢查異常，到出血、血栓形成、器官功能障礙、微血管病性溶血性貧血都可能發(fā)生，而且，出血和血栓形成可以在同一個病人身上同時存在。膿毒癥DIC常表現(xiàn)為廣泛的微血管內(nèi)血栓形成以及繼發(fā)的器官功能損傷。在金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的膿毒癥動物模型肺臟、肝臟以及腎臟微血管中均可見到纖維蛋白沉積、透明膜形成以及微血栓的存在，進一步證明了膿毒癥存在血液高凝狀態(tài)以及廣泛性微血管內(nèi)血栓形成的情況。

2.3 臨床診斷由于DIC 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常與基礎(chǔ)疾病的表現(xiàn)重疊，因此，目前并沒有特異性的指標(biāo)可以確診DIC。臨床常用的DIC 凝血功能檢查可見凝血時間延長，血小板降低，D-二聚體及FDP增高等，但各種指標(biāo)的敏感性和特異性差別較大。因此，近年多個學(xué)術(shù)組織提出了不同的DIC 診斷評分標(biāo)準(zhǔn)，用以幫助臨床醫(yī)生綜合判斷病人的凝血功能狀態(tài)。目前，較為常用的DIC 評分標(biāo)準(zhǔn)包括ISTH以及JAAM標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 治療對于膿毒癥性DIC 治療的關(guān)鍵，首先是積極有效去除感染病灶，包括手術(shù)引流以及應(yīng)用適宜的抗感染藥物控制感染。其次是早期識別膿毒癥所導(dǎo)致的病人血液高凝狀態(tài)并給予積極的抗凝治療，以阻斷微血栓的形成從而扭轉(zhuǎn)DIC進程。針對膿毒癥病人凝血功能紊亂的不同機制，可用于膿毒癥抗凝治療的藥物主要包括普通肝素、活化蛋白C（APC）、ATⅢ、TFPI、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）等。但是由于膿毒癥病人的基礎(chǔ)狀態(tài)差異巨大，各種針對膿毒癥病人抗凝治療的研究結(jié)果也存在較大差異，尚無統(tǒng)一的結(jié)論。

（1）普通肝素肝素可以抑制多種凝血因子及凝血酶的活性，促使血管內(nèi)皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（t-PA），發(fā)揮促纖溶活性、抗血小板聚集以及誘導(dǎo)TFPI 活性拮抗TF 作用，從而發(fā)揮很強的抗凝作用。目前，對于肝素治療膿毒癥DIC的相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究以及用藥劑量等尚無統(tǒng)一定論。對于APACHE Ⅱ評分>29 分的感染性休克病人早期應(yīng)用肝素治療能夠降低病人28 d 病死率。但HETRASE研究中并未發(fā)現(xiàn)肝素對膿毒癥病人病死率改善的作用，可能與其病人病情較輕有關(guān)。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，無論接受單細菌或脂多糖（LPS）刺激還是采用外科手術(shù)方式建立的膿毒癥動物模型，給予肝素治療后均可改善動物的病死率，并且能夠降低增高的炎癥因子水平以及膿毒癥相關(guān)肺損傷的嚴重程度。

（2） APC 由于蛋白C系統(tǒng)功能異常是膿毒癥DIC 發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)，使得應(yīng)用APC治療膿毒癥DIC 成為可能。2001 年PROWESS研究顯示APC能夠降低膿毒癥病人的病死率，為膿毒癥的治療開辟了新的途徑，并因此將APC 納入了膿毒癥治療指南。但隨后的ADDRESS 研究和PROWESS-SHOCK研究卻未見到病死率的改善，相反應(yīng)用APC 治療會明顯增加病人發(fā)生出血的風(fēng)險。因此，2008 年及2012 年嚴重膿毒癥與膿毒癥休克治療指南不再推薦應(yīng)用APC 治療膿毒癥DIC。但回顧分析2005—2008年曾經(jīng)接受過APC治療的膿毒癥病人，發(fā)現(xiàn)在診斷膿毒癥24 h 內(nèi)接受APC 治療病人的死亡風(fēng)險明顯低于24 h 后接受治療的病人，同時存在2 個以上器官功能障礙的膿毒癥病人接受APC治療其死亡風(fēng)險會明顯降低，提示對于病情嚴重的膿毒癥病人早期應(yīng)用APC 治療可能會使病人受益。因此，我們不能簡單否定APC對于膿毒癥DIC 病人的治療效果，而是應(yīng)該進一步尋找恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用時機以及可能受益的病人。

（3） AT 作為生理抗凝機制之一的AT在膿毒癥DIC 時也存在功能異常，但2001年KyberSept 研究應(yīng)用大劑量AT治療嚴重膿毒癥病人卻未見到病死率的明顯改善，使得AT用于膿毒癥病人的治療受到質(zhì)疑。近年研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥病人基礎(chǔ)的AT 水平越低，其接受AT 治療的益處越大。對存在明確膿毒癥DIC 的病人給予AT 1500～3000 IU 治療3～5 d 能夠明顯提高病人的生存率。此外，AT還能減輕內(nèi)毒素血癥所致的炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)灌注水平，使之成為可能對膿毒癥病人有益的治療手段。

（4） TFPI TFPI 主要抑制TF 和FⅦa 復(fù)合物的活性從而發(fā)揮抗凝作用。膿毒癥病人血漿TFPI 水平明顯降低，與膿毒癥凝血系統(tǒng)功能障礙相關(guān)，因此，外源補充TFPI 可能對膿毒癥病人有益。但2003 年OPTIMIST 研究對嚴重膿毒癥病人應(yīng)用TFPI 治療，結(jié)果顯示，無論病人的基礎(chǔ)凝血功能如何，TFPI 并不能改善病死率。同樣，在嚴重社區(qū)獲得性肺炎病中也未發(fā)現(xiàn)TFPI 對病死率的改善作用。相反，在肺炎球菌肺炎的動物模型中卻發(fā)現(xiàn)TFPI 具有抗凝、抗炎癥以及促進細菌清除的作用。因此，有關(guān)TFPI 治療膿毒癥的效果尚需進一步驗證。

（5） TM TM是存在于內(nèi)皮細胞表面與凝血酶結(jié)合的抗凝輔因子，通過APC和凝血酶激活的纖溶抑制物（thromb inactivatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）活化，發(fā)揮對抗血栓形成、纖溶、炎癥反應(yīng)和細胞凋亡的保護作用。Kawano等對35 例接受重組人血栓調(diào)節(jié)蛋白（rhTM）治療的DIC病人進行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)，60% DIC 病人在接受rhTM 治療的第7 d 得到緩解，28 d 存活率為80%，提示rhTM 是治療DIC 的有效、安全、可行的方法。2006—2011 年，日本3 個醫(yī)院針應(yīng)用rhTM 治療膿毒癥DIC 病人，降低了病死率，并縮短病人機械通氣時間、應(yīng)用血管活性藥物時間以及住ICU 時間。但2013 年來自全球17 個國家的233 個ICU 參與的應(yīng)用rhTM治療膿毒癥合并DIC病人的RCT研究顯示，其并無降低病死率以及器官功能保護的作用。因此，rhTM對膿毒癥DIC病人的治療作用尚須進一步評價。

圍手術(shù)期病人的出凝血功能障礙影響因素頗多，需要臨床醫(yī)生根據(jù)疾病的病理生理過程、臨床表現(xiàn)以及恰當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z查結(jié)果給予綜合評估判斷。針對TIC 強調(diào)早期按比例積極補充各種凝血因子，避免過多輸注晶體溶液；而對于膿毒癥DIC，在充分外科引流及有效抗感染治療的基礎(chǔ)上，早期給予恰當(dāng)?shù)目鼓委?，能夠從根本上糾正膿毒癥病人的凝血功能障礙，使病人得到有效的救治。

中國實用外科雜志2014年2月第34卷第2期

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