全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)將咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)定義為沒有喘息、氣促等癥狀，而以咳嗽為唯一或主要癥狀的一種特殊類型的哮喘^[1]。CVA的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)或持續(xù)發(fā)作的咳嗽，病程>4周，咳嗽多于夜間或清晨出現(xiàn)，干咳多見，運(yùn)動后誘發(fā)或加重，無其他呼吸道感染表現(xiàn)，經(jīng)規(guī)范抗菌藥物治療無效，支氣管舒張劑可緩解咳嗽癥狀，同時往往存在個人或家族特應(yīng)性疾病史^[2]。CVA是兒童慢性咳嗽的常見病因，有報道30%的CVA患兒會轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖?classic asthma)^[3]，現(xiàn)就兒童CVA的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及診治的若干進(jìn)展綜述如下。

全國兒童哮喘協(xié)作組于2009年9月至2010年8月組織我國第三次城區(qū)0～14歲兒童哮喘的流行病學(xué)調(diào)查，共完成463 982名兒童的初篩，診斷出支氣管哮喘13 992例，其中CVA 1 358例(9.7%)，CVA患病率為0.29%(95%CI：0.28%～0.31%)。4～5歲年齡組CVA患病率最高，為0.52%，以男性居多(男女比例1.5∶1)^[4]。全國各地報道的CVA患病率不盡相同，濟(jì)南城區(qū)兒童哮喘調(diào)查顯示CVA患病率為0.30%^[5]，天津市城區(qū)兒童CVA患病率為0.48%^[6]，內(nèi)蒙古包頭市兒童CVA患病率為0.05%^[7]，溫州市區(qū)兒童CVA患病率估算為0.15%^[8]。

CVA在兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成中所占的比例，國內(nèi)外報道差異甚大。2009年5月至2010年中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組組織全國19個省、市、自治區(qū)共29所醫(yī)院前瞻性研究兒童慢性咳嗽病因，實(shí)際入組病例共4 582例，合格病例4 529例(98.80%)，其中CVA 1 900例(41.95%)，是兒童慢性咳嗽最常見的病因^[9]。該研究還顯示，CVA在3～6歲年齡組最常見，該年齡組男女病例分占同性別總病例數(shù)的45.79%和47.28%^[9]。國內(nèi)各地報道與全國多中心研究的結(jié)果基本一致。唐素萍等^[10]分析2009年3月—2010年4月福州市兒童醫(yī)院364例慢性咳嗽患兒的病因構(gòu)成比，CVA共171例，占47.0%。楊娟等^[11]研究2008年6月—2009年4月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院266例慢性咳嗽兒童的病因構(gòu)成，最終診斷CVA的共125例，占47.0%，其中≤3歲組與3～6歲組中CVA分別占本組的70.0% (35/50例)和50.7% (71/140例)。張海鄰等^[12]對2008年1月—2010年12月溫州醫(yī)科大學(xué)育英兒童醫(yī)院739例慢性咳嗽患兒進(jìn)行病因構(gòu)成比研究，單病因680例(92.0%)，病因前兩位的分別是上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome)(237例，32.1%)和CVA(219例，29.6%)。美國Khoshoo等^[13]報道40例慢性咳嗽患兒，平均年齡7.8歲，平均病程18周，胃食管反流導(dǎo)致的咳嗽(27%)、上氣道咳嗽綜合征(23%)和哮喘(13%)分列單病因的前三位。土耳其Guc等^[14]報道一組156例的慢性咳嗽患兒，平均年齡(8.42±2.60)歲，CVA僅有15例(9.6%)。澳大利亞Chang等^[15]于2012年報道澳大利亞6個地區(qū)的醫(yī)院共346例慢性咳嗽兒童，平均年齡(4.5±3.7)歲，最終診斷為遷延性細(xì)菌性支氣管炎142例(41.0%)，哮喘55例(15.9%)，支氣管擴(kuò)張31例(9.0%)，無特異性原因而自愈48例(13.9%)。

慢性咳嗽病因構(gòu)成比的國內(nèi)外差異在成人同樣存在^[16]，這種差異固然與種族、環(huán)境因素、抗菌藥物使用的廣泛性等原因有關(guān)，但不容忽視的是對CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)的把握。由于兒童的誘導(dǎo)痰和呼出氣一氧化氮(FeNO)檢查實(shí)際操作比較困難，肺功能檢查的操作及指標(biāo)判讀更是存在較大的局限性，臨床上應(yīng)用支氣管舒張劑的同時常聯(lián)用抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑或激素等其他藥物，易干擾臨床醫(yī)生對支氣管舒張劑的療效評估，CVA診斷有一定的主觀性，CVA有過度診斷的可能^[17]。這種現(xiàn)象在兒童尤為突出，需引起重視。

與典型哮喘相似，CVA同樣具有氣道高反應(yīng)性、氣道炎性細(xì)胞浸潤和氣道重塑等特征。CVA患者的痰液、支氣管肺泡灌洗液和支氣管黏膜均有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的證據(jù)，其中黏膜嗜酸性粒細(xì)胞浸潤程度還與CVA的嚴(yán)重度相關(guān)，而痰液嗜酸性粒細(xì)胞水平則與是否發(fā)展為典型哮喘有關(guān)^[18]。Matsuoka等^[19]把98例CVA患者根據(jù)痰液嗜酸性粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞計數(shù)情況分組，分別記錄患者的臨床特點(diǎn)以及隨訪期間患者每天吸入的糖皮質(zhì)激素劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰液中的中性粒細(xì)胞在有嗜酸性粒細(xì)胞存在時才會影響CVA的發(fā)病和嚴(yán)重程度，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的混合型炎癥和單純中性粒細(xì)胞型相比需要更高的ICS維持劑量，提示中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞均參與CVA的發(fā)病。

傳統(tǒng)關(guān)于CVA不同于典型哮喘的解釋包括"閾值假說"和"炎癥假說"。"閾值假說"認(rèn)為，CVA患者的喘息閾值高于典型哮喘，因而CVA患者"只咳不喘"。"炎癥假說"則認(rèn)為CVA主要表現(xiàn)為中央氣道狹窄，中央氣道咳嗽受體非常豐富，故以咳嗽為主要癥狀。目前認(rèn)為，咳嗽敏感性增高是CVA患者咳嗽癥狀突出的主要原因^[20]。嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞分泌的各種炎癥介質(zhì)如前列腺素E2(PGE2)、前列腺素F2(PGF2)和血栓素A2(TXA2)等除了引起氣道高反應(yīng)以外，還能活化傳入神經(jīng)介質(zhì)，增加氣道對辣椒素的咳嗽敏感性^[21]。而瞬時受體電位香草素亞型1(transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)在氣道神經(jīng)末梢的表達(dá)增加是其中的關(guān)鍵因素，已證實(shí)TRPV1是一種與咳嗽相關(guān)的離子通道，Grace等^[22]發(fā)現(xiàn)TRPV1通道是PGE2和緩激肽激發(fā)咳嗽的關(guān)鍵通道。而瞬時受體電位A1亞型(transient receptor potential A1，TRPA1)和TRPV1一樣也是一種重要的咳嗽受體，能感受低溫及煙草在內(nèi)的許多刺激物^[23]。體外實(shí)驗顯示脂氧合酶的代謝物也是TRPV1的配體，同樣也是辣椒素受體^[24]。包括CVA在內(nèi)的慢性咳嗽患者，這些受體表達(dá)均會增加，提高了患者的咳嗽敏感性。此外，Otsuka等^[25]報道CVA患者氣道上皮的P物質(zhì)表達(dá)增加，P物質(zhì)是與咳嗽相關(guān)的炎癥介質(zhì)，半胱氨酸白三烯(cys-LTs)可通過刺激氣道傳入神經(jīng)引起P物質(zhì)的釋放，從而增加咳嗽敏感性。

盡管CVA和典型哮喘一樣均存在氣道高反應(yīng)性，但普遍認(rèn)為CVA患者的氣道高反應(yīng)程度比典型哮喘輕。Matsumoto等^[26]觀察典型哮喘和CVA患者持續(xù)吸入乙酰甲膽堿后氣道敏感性(利用阻力開始增加的折點(diǎn)判斷)與反應(yīng)性(利用乙酰甲膽堿阻力曲線的斜率計算)的變化，發(fā)現(xiàn)CVA患者的氣道敏感性、反應(yīng)性及喘息發(fā)生率均較典型哮喘低，而咳嗽發(fā)生率高，多因素分析顯示氣道高敏感和第一秒用力呼氣量(FEV1)/最大肺活量基線較低與喘息發(fā)生有關(guān)，而CVA則多表現(xiàn)為咳嗽。國內(nèi)于興梅等^[27]研究也證實(shí)CVA患兒的氣道高反應(yīng)性分級以極輕及輕度為主。提示CVA和典型哮喘存在機(jī)制與表型上的差異，在支氣管收縮時表現(xiàn)為咳嗽是CVA的特征。

有學(xué)者指出，深吸氣時支氣管是否具有正常的保護(hù)效應(yīng)也許是典型哮喘和CVA病理生理機(jī)制之間最根本的不同^[28]。Kang等^[29]比較了83例典型哮喘和83例CVA患兒的支氣管激發(fā)試驗的劑量反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)兩組都具有中等的氣道高反應(yīng)性。與典型哮喘患兒相比，CVA患兒中需要較高劑量激發(fā)的患兒比例更高(分別為62.7%和39.8%，P＝0.042)，但較少出現(xiàn)最大反應(yīng)，認(rèn)為CVA引起嚴(yán)重支氣管收縮的風(fēng)險較低。深吸氣時支氣管收縮力的異常被認(rèn)為是典型哮喘的主要病理生理機(jī)制之一^[28]。在正常人群中，深吸氣可以使支氣管適度收縮以保護(hù)氣道避免吸入使支氣管進(jìn)一步收縮的刺激物。但是典型哮喘患者這種"支氣管保護(hù)效應(yīng)"減少甚至缺失。

全國兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示，確診CVA的患兒中，僅56.8%(771/1 358)的患兒既往診斷正確^[4]。而全國兒童慢性咳嗽多中心研究則發(fā)現(xiàn)，CVA患兒在納入研究半個月后的首次隨訪時，其診斷修正率為6.73%，說明CVA易與其他疾病混淆^[9]，因此應(yīng)重視兒童CVA的早期診斷。

兒童CVA有一定的臨床特征，全國多中心研究提示57.44%的CVA患兒咳嗽在清晨與夜間多見，CVA患兒變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺陽性率為47.21%，以塵螨陽性為主，有家族過敏史者43.11%^[9]。張海鄰等^[12]發(fā)現(xiàn)167例CVA患兒中，夜間咳嗽占58.08%(97/167)，其比例顯著高于其他病因，此外，CVA患兒干性咳嗽所占比例為72.46%(121/167)，121例有個人特應(yīng)征(72.46%)，均高于其他病因組。Tajiri等^[30]回顧性比較190例典型哮喘和83例CVA的過敏性鼻炎的情況和哮喘嚴(yán)重度、FEV1、FeNO、誘導(dǎo)痰和血液中嗜酸性粒細(xì)胞水平，發(fā)現(xiàn)典型哮喘患者過敏性鼻炎的發(fā)生率明顯高于CVA組。

誘導(dǎo)痰檢查在兒科尚不普及，F(xiàn)eNO則是反應(yīng)氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的一種敏感、便利、無創(chuàng)的指標(biāo)。Kowal等^[31]報道以40×10^－9作為判斷慢性咳嗽是否為哮喘的FeNO指標(biāo)，敏感度為88%，特異度為83%，Shimoda等^[32]發(fā)現(xiàn)區(qū)別哮喘與健康人群的FeNO臨界值是20×10^－9 (敏感度72%，特異度83%)，區(qū)分典型哮喘與CVA的臨界值則是28×10^－9 (敏感度69%，特異度73%)。提示FeNO對鑒別CVA、典型哮喘以及其他慢性咳嗽病因有一定作用，但應(yīng)注意性別、合并上呼吸道感染、存在特應(yīng)征等不同條件可能會對FeNO值有一定影響。

常規(guī)肺通常功能正常、氣道反應(yīng)性增高是CVA的重要特征，支氣管激發(fā)試驗可反映氣道高反應(yīng)性，是診斷哮喘的主要手段，但支氣管肺發(fā)育不良、囊性纖維化、過敏性鼻炎等患者支氣管激發(fā)試驗均可陽性^[1]，上氣道咳嗽綜合征和感染后咳嗽也存在一定比例氣道高反應(yīng)，但其嚴(yán)重程度低于CVA^[33]。因此，氣道高反應(yīng)結(jié)合誘導(dǎo)痰嗜酸細(xì)胞或FeNO檢測對CVA診斷十分重要。由于常規(guī)肺通氣功能多接近正常，支氣管舒張試驗診斷CVA的價值不大，但是支氣管舒張劑的治療反應(yīng)卻是CVA診斷的重要條件，一部分高度懷疑CVA但氣道反應(yīng)性測定為陰性的慢性咳嗽患者可以通過支氣管舒張劑治療反應(yīng)得以診斷，日本咳嗽指南和我國兒童慢性咳嗽指南均將支氣管舒張劑治療有效作為CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一^[34,35]。而英國胸科醫(yī)師協(xié)會兒童慢性咳嗽指南^[36]則指出，CVA的診斷需要吸入糖皮質(zhì)激素行"哮喘治療試驗"，尤其是那些有特應(yīng)征體質(zhì)的人群。治療試驗必須保證藥物有效供給，要設(shè)定治療時間段且有客觀的治療終點(diǎn)，到達(dá)治療終點(diǎn)時必須停藥，效果不明顯則提示對吸入糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)，CVA可能性??；陽性反應(yīng)則提示為CVA或咳嗽自然好轉(zhuǎn)。如果咳嗽再發(fā)，可以繼續(xù)予以糖皮質(zhì)激素，治療仍有效則支持CVA診斷。

目前認(rèn)為一定比例的CVA患兒會出現(xiàn)喘息，最終會發(fā)展為典型哮喘。Braman和Corrao^[37]對CVA患者進(jìn)行數(shù)年隨訪，發(fā)現(xiàn)37%患者出現(xiàn)間歇性的喘息，而近30%患者發(fā)展為典型哮喘。孫麗紅等^[38]研究發(fā)現(xiàn)，CVA可發(fā)展為典型哮喘，濕疹和變應(yīng)性鼻炎是危險因素，早期接受ICS治療者出現(xiàn)喘息的幾率低。于興梅等^[27]研究發(fā)現(xiàn)咳嗽病程長、初診PD20值低的CVA患兒發(fā)展為典型哮喘的幾率較高。Kang等^[29]通過觀察CVA與典型哮喘患者吸入乙酰甲膽堿后FEV1劑量反應(yīng)曲線的最大反應(yīng)平臺，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)平臺水平升高的CVA患者更容易發(fā)展為典型哮喘，這一點(diǎn)比PC20更有預(yù)測價值。

Tamaoki和Hirohisa^[39]發(fā)現(xiàn)1/3到2/3的CVA患者最后會呈現(xiàn)出喘息、呼吸困難等典型的哮喘癥狀，因此認(rèn)為CVA是典型哮喘發(fā)展中的一個進(jìn)程或者說是一種哮喘前狀態(tài)。de Benedictis等^[40]則認(rèn)為，哮喘出現(xiàn)"孤立性咳嗽"的原因是該類患者的喘息較輕，家長甚至連醫(yī)生均未發(fā)現(xiàn)喘息的存在。因此有不少學(xué)者質(zhì)疑"咳嗽變異性哮喘"的診斷，Chang等^[41]將其描述為"哮喘相關(guān)的咳嗽"，建議歸入"氣道反應(yīng)性疾病(reactive airway disease)"。但CVA的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及肺功能檢測均有其特征性，尤其對兒童身心健康的影響持久，有研究指出CVA患者比典型哮喘更易出現(xiàn)情緒低落、焦慮等心境變化^[42]。因此，保留"咳嗽變異性哮喘"的診斷，可提高對這類患者的重視，并進(jìn)行相應(yīng)的管理與治療，利大于弊。

CVA治療原則與典型哮喘相似，急性期選擇支氣管舒張劑緩解癥狀，之后選用糖皮質(zhì)激素控制氣道炎癥。我國一項多中心研究納入903例5歲及5歲以下CVA患兒，霧化吸入布地奈德1～2 mg/d，共7周，發(fā)現(xiàn)CVA患兒癥狀總評分、白天和夜間癥狀評分均明顯下降，使用支氣管舒張劑的患兒比例明顯降低，其中依從性良好的患兒更易有效控制，且CVA復(fù)發(fā)可能性較低(OR＝0.439)^[43]。孫麗紅等^[38]報道84例CVA患兒通過定量氣霧劑＋儲霧罐規(guī)律吸入二丙酸倍氯米松200 μg/d，6個月，能明顯減少隨訪期間出現(xiàn)喘息的幾率。

國內(nèi)外已有許多文獻(xiàn)證實(shí)白三烯受體拮抗劑對CVA治療有效。白三烯受體拮抗劑能通過抑制氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥、降低咳嗽受體敏感性和P物質(zhì)釋放緩解咳嗽癥狀。Takemura等^[44]前瞻性觀察孟魯司特(10 mg/d，共4周)對CVA的療效，評估治療前后的VAS評分、肺功能指標(biāo)、支氣管激發(fā)試驗、咳嗽感受器的敏感性，發(fā)現(xiàn)孟魯司特能明顯降低CVA患者的咳嗽VAS評分、痰液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及咳嗽敏感性，而肺功能氣道反應(yīng)性指標(biāo)和痰液炎癥介質(zhì)水平?jīng)]有變化，表明孟魯司特可能是通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞炎癥起效而非舒張支氣管來起到抑制咳嗽的作用。但孟魯斯特作為單一治療的長期效果仍需進(jìn)一步研究。

美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)關(guān)于CVA的臨床醫(yī)療準(zhǔn)則^[45]建議，CVA的初始治療應(yīng)首選吸入支氣管舒張劑和吸入糖皮質(zhì)激素的方案。一般吸入治療1周即可改善咳嗽癥狀。如治療2周后，患者的咳嗽癥狀仍未得到控制，應(yīng)重新評估患者的診斷及病情。吸入糖皮質(zhì)激素治療完全緩解CVA的咳嗽癥狀可能需要數(shù)周，部分患者甚至需要8周以上，因此CVA的吸入糖皮質(zhì)激素療程一般不短于6～8周。英國胸科醫(yī)師協(xié)會建議CVA首選吸入糖皮質(zhì)激素，療程一般為8～12周，也可采用口服糖皮質(zhì)激素(如潑尼松1～2 mg/kg)^[36]。"中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南"提出CVA治療可予口服β2受體激動劑(如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅等)，作1～2周的診斷性治療，也可外用透皮吸收型β2受體激動劑(妥洛特羅)，如咳嗽癥狀緩解，則有助診斷CVA。一旦CVA診斷明確，則需按哮喘治療原則行長期規(guī)范化治療，選用吸入性糖皮質(zhì)激素或口服白三烯受體拮抗劑，抑或兩者聯(lián)合治療，療程不少于8周^[35]。

鄭伯強(qiáng)等^[46]對粉塵螨變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗呈陽性反應(yīng)的53例CVA患兒進(jìn)行粉塵螨滴劑舌下特異性免疫治療，發(fā)現(xiàn)治療能降低CVA患兒癥狀評分、血嗜酸性粒細(xì)胞比例，升高呼氣峰流速值，對CVA治療有效，且安全性高，但仍需更多臨床證據(jù)支持。其他藥物如茶堿、抗膽堿能藥物、酮替芬、中醫(yī)藥等對CVA的療效尚沒有確切的評價，需要更多的證據(jù)支持。

總之，CVA是兒童慢性咳嗽的常見病因之一，部分CVA會轉(zhuǎn)變成典型哮喘，應(yīng)及時診治。CVA存在氣道高反應(yīng)性以及嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥，但程度較典型哮喘輕，氣道高反應(yīng)結(jié)合痰嗜酸性粒細(xì)胞或FeNO檢測對CVA診斷具有重要價值。由于兒童肺功能和氣道炎癥檢查的局限性，兒童CVA診斷仍面臨挑戰(zhàn)，藥物療效及療程也需要大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。