現(xiàn)代醫(yī)學(xué)完勝“沉默殺手”

飛不動的鷹 2016-08-22

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摘要

上世紀(jì)七十年代人們意識到有一種特殊類型的肝炎。這種肝炎起病隱匿，后果卻很嚴(yán)重，55%—85%以上的病人都會進(jìn)入慢性期，慢性期患者誘發(fā)肝硬化的幾率可達(dá)10%-30%，其中部分會發(fā)展為肝癌。這種神秘的肝炎，經(jīng)輸血,不潔醫(yī)療器械,性行為，創(chuàng)傷或者母嬰等體液途徑傳播。因為病原體未能準(zhǔn)確鑒別，曾被稱為“體液傳播性非甲非乙型肝炎”，因其起病緩慢，早期癥狀不明顯，難以早期診斷，發(fā)現(xiàn)時往往已經(jīng)病入膏肓，所以又被稱之為“沉默殺手”。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)完勝“沉默殺手”

——攻克丙肝是治療病毒性疾病的新里程碑

搞清楚這一類型的肝炎本質(zhì)的來龍去脈至今也不過二十多年。那是1989年，美國人Choo等才從受感染的黑猩猩血標(biāo)本建立的cDNA文庫中找到了與本病患者血清起陽性反應(yīng)的克隆，正式命名為丙型肝炎病毒(Hepatetis C Virus HCV)簡稱丙肝病毒。直到1994年中國始將丙肝列為法定傳染病、血液制品必須實施丙肝病毒檢測，并將1993年以前接受過血液制品的案例列入丙肝感染高危人群。當(dāng)時在三十個省市做了流行病學(xué)抽樣調(diào)查，估計國人的HCV抗體陽性率在3.2%左右，按這個比例推算，全國丙肝抗體陽性人群有可能高達(dá)四千萬（其中有些是曾經(jīng)感染），每年的新報告丙肝病例也呈上升趨勢，近幾年均超過20萬例，這或許與檢測手段進(jìn)步也有關(guān)系。而在世界范圍內(nèi)，丙肝感染案例更是有1億5千萬，甚至有文獻(xiàn)估計高達(dá)1億8千5百萬，這個基數(shù)巨大的丙肝感染人群是肝癌和肝硬化的后備軍，每年有大約70萬人死于丙肝相關(guān)疾病。像其他病毒性疾病一樣，當(dāng)時丙肝的治療也十分棘手。

根據(jù)病毒序列分析比較，丙型肝炎病毒HCV是單鏈RNA病毒，屬于黃病毒家族，共有6個基因型，即GT1,2,3,4,5,6, 基因型之下還分為50多個亞型。很糟糕的一點是至今沒有針對丙肝有效的疫苗。隨著免疫學(xué)的進(jìn)展，一種叫做干擾素的免疫活性分子進(jìn)入丙肝的臨床治療。但是抗病毒療效也只是強差人意，副作用很大，轉(zhuǎn)陰率不高，而且對晚期病人無效。用干擾素治療的治愈率僅有15%左右，以后干擾素與核苷類抗病毒藥物利巴韋林（三氮唑核苷 Ribavirin 俗稱病毒唑）聯(lián)合用藥使療效有了提高，但治愈率也僅有40%左右(其中HCV-1a的療效較好，可達(dá)70%)，而且干擾素治療的嚴(yán)重副作用使很多病人難以耐受。這種可怕的傳染性疾病不僅給患者帶來極大痛苦，也是社會和醫(yī)療保障系統(tǒng)的沉重負(fù)擔(dān)。

誰能料到，近幾年來分子生物學(xué)，免疫學(xué)和藥理學(xué)取得了如此令人難以置信的飛速進(jìn)展，這個無解的丙肝死局在最近的短短幾年內(nèi)有了近乎完滿的解決！

關(guān)鍵性的突破發(fā)生在2011年，隨著丙型肝炎病毒的NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑的開發(fā)，使得消除丙肝病毒，治愈丙肝成為可能，這些被抑制的酶系統(tǒng)是丙肝病毒的生活周期中所必須的，也就成為了藥物設(shè)計中所針對的靶點。這些藥物通過不同的機制抑制病毒的酶系統(tǒng)，使療效大幅度提高。其中代表性的有吉利德于2011年斥資110億美金收購Pharmasset公司所獲的資產(chǎn)中的主要活性藥物Sovaldi及其衍生出的Harvoni。這類藥物被統(tǒng)稱為直接抗病毒藥物（DAAs）。最初，用這類藥物治療丙肝，尚需要排查病毒的分型。最近的廣譜抗丙肝雞尾酒治療是丙肝治療成功的真正的里程碑，無須再對患者感染的病毒進(jìn)行分型，所有的類型都可以治好，不僅大大簡化了治療過程，而且也可以用于晚期甚至肝硬化的病例。治癒率高達(dá)95%-—99%。副作用也降至病人可以耐受的程度。

至此我們才可以說，就治療手段而言,人類已經(jīng)真正攻克了丙肝，“沉默殺手”不再可怕！

由于這個市場的廣大，各跨國制藥公司在丙肝的藥物研究方面都投入了巨額的資金和科研力量，包括制藥巨頭吉利德，艾伯維，強生，默克，羅氏等等。其中，先后推出各自新一代全口服丙肝雞尾酒的兩大巨頭吉利德（Gilead）與艾伯維（AbbVie）之間的競爭最為激烈。從目前局勢來看，艾伯維處于下風(fēng)。雖然近期有數(shù)據(jù)顯示，吉利德丙肝處方容量增速正在放緩，但該公司仍繼續(xù)控制著大約90%的市場份額。其原因在于吉利德開發(fā)的首個泛基因型丙肝雞尾酒毫無懸念地拿到了FDA的突破性藥物資格，比常規(guī)審核時間提前4個月，于2016年6月28日獲準(zhǔn)上市，該雞尾酒療法旨在治療全部6種基因型丙肝，與吉利德之前的丙肝資產(chǎn)（Sovaldi和Harvoni）形成完美互補。這3種藥物，幾乎將所有丙肝類型一網(wǎng)打盡。為了保住市場份額，艾伯維開展了一項IIIb期臨床科研項目，在不同類別和階段的丙肝群體中努力攻堅，力圖在“縫隙市場”實現(xiàn)突破。近日，該公司的努力也有了回報，在60例伴有代償性肝硬化的初治或者干擾素利巴韋林治療失敗的基因型1b丙肝成人患者的研究中，全部患者（100%，n=60/60）均實現(xiàn)了病毒學(xué)治愈。

上文提到的吉利德在2016年6月底剛剛通過FDA批準(zhǔn)上市的上述兩種藥物的雞尾酒配方,商品名字為Epclusa，每片含有Sofosbuvir400毫克和Velpatasvir100毫克，其中，Sofosbuvir（索非布韋，即Sovaldi）是一種核苷類似物聚合酶抑制劑，Velpatasvir則是一種泛基因型NS5A抑制劑。治療只需每日口服一片，非常簡便，通常一療程為12周。Epclusa用于丙肝治療不僅通過了FDA的批準(zhǔn)，歐洲藥品管理局（EMA）也予以放行。這就使得Epclusa治療成為全球首個也是唯一一個全口服、泛基因型、單一片劑的丙肝治療方案，用于治療成人所有基因型的慢性丙型肝炎病毒感染，包括伴有代償性和失代償性肝硬化患者群體。對于患有中度至重度肝硬化（失代償期肝硬化）的患者，Epclusa需和利巴韋林聯(lián)合使用。

在獲FDA批準(zhǔn)之前吉利德所進(jìn)行的3個共有1558位無肝硬化或者代償期肝硬化（輕度肝硬化）患者參與的3期臨床試驗中，受試者連續(xù)12周每天口服一片Epclusa，治愈率達(dá)到95%——99％。在一個失代償期肝硬化患者參與的試驗中，87名受試者采用Epclusa和利巴韋林復(fù)方治療12周，治愈率達(dá)94%?；颊邔pclusa的耐受良好，最常見的副作用有頭痛，疲勞和惡心。