作者：丁欣

來源：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

也許大家還沒忘記 2014 年夏天蔓延于網(wǎng)上的冰桶挑戰(zhàn)。

微軟的比爾蓋茨、Facebook 的扎克伯格跟桑德博格、亞馬遜的貝索斯、蘋果的庫(kù)克全都不惜濕身入鏡，這些硅谷的科技人，飛蛾撲火似地犧牲演出，其實(shí)全為了慈善。

不管是不是在作秀，大佬們的參與實(shí)實(shí)在在的為 ALS 增加了影響力，擴(kuò)大了宣傳。

從那時(shí)起這個(gè)非常陌生的病名才開始廣為人知，”漸凍人”，病名全稱為肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrpnic lateral sclerosis，ALS） ，又稱為盧·格里克癥（英語(yǔ)：Lou Gehrig's disease）。1869 年由讓-馬丁·沙可（Jean-Martin Charcot）首次確診。知名的物理學(xué)家霍金、正是患了此疾病。

讓-馬丁·沙可，19世紀(jì)法國(guó)神經(jīng)學(xué)家、解剖病理學(xué)教授。他的工作大大推動(dòng)了神經(jīng)學(xué)和心理學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。他的綽號(hào)是“神經(jīng)癥領(lǐng)域的拿破侖”。

ALS 是一種漸進(jìn)且致命的神經(jīng)退行性疾病，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制骨骼肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化所致。

由于上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化和死亡，肌肉逐漸衰弱、萎縮。最后，大腦完全喪失控制隨意運(yùn)動(dòng)的能力。最終會(huì)造成發(fā)音、吞咽，以及呼吸上的障礙。

這種疾病并不一定會(huì)如阿茲海默病般影響病人的高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)。相反，晚期疾病病人可一直保持清晰的思維、保留發(fā)病前的記憶、人格和智力。

究竟是什么導(dǎo)致了ALS？

肌萎縮側(cè)索硬化的病因至今不明。20% 的病例可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)。另外有部分環(huán)境因素，如遺傳、重金屬中毒等，都可能造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害。產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的原因，目前主要理論有：

1. 神經(jīng)毒性物質(zhì)累積，谷氨酸堆積在神經(jīng)細(xì)胞之間，久而久之，造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

2. 自由基使神經(jīng)細(xì)胞膜受損。

3. 神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏，使神經(jīng)細(xì)胞無法持續(xù)生長(zhǎng)、發(fā)育。

ALS的癥狀和體征

由于上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化導(dǎo)致的身體肌肉萎縮，患病者最終可能喪失發(fā)起和控制一切自主運(yùn)動(dòng)的能力，但膀胱、腸道和負(fù)責(zé)眼球運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)一般到病情晚期才會(huì)受到影響。

對(duì)于大多數(shù)患者來說其認(rèn)知功能并不受影響，但少數(shù)（大約 5%）仍會(huì)出現(xiàn)額顳葉癡呆。大部分患者（30-50%）出現(xiàn)了難以察覺的認(rèn)知變化，但這一變化經(jīng)過詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)檢測(cè)出來。極少數(shù)肌萎縮側(cè)索硬化癥患者會(huì)同時(shí)出現(xiàn)癡呆癥、退化性肌肉疾病、退行性骨疾病，這些癥狀都屬于多系統(tǒng)蛋白病綜合征的一部分。

感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)一般不受影響，也就意味著大多數(shù)肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的聽覺、視覺、觸覺、嗅覺和味覺都能維持正常。

肌萎縮側(cè)索硬化癥的早期癥狀很難察覺。最早期的典型癥狀通常是肌肉明顯的無力或/和萎縮。其他顯性癥狀包括吞咽困難、痙攣或牽涉的肌肉僵硬。肌無力會(huì)影響四肢；或/和出現(xiàn)說話含糊和帶鼻音的現(xiàn)象。

肌萎縮側(cè)索硬化癥早期出現(xiàn)哪些癥狀取決于最先受到影響的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是哪些。

大約 75% 的患者罹患的是“四肢起病型”肌萎縮側(cè)索硬化癥，即首發(fā)癥狀出現(xiàn)在手臂和腿部。腿起病型患者會(huì)出現(xiàn)走路或跑步時(shí)跌到或絆倒，走路時(shí)明顯拖腿而行。臂起病型患者在做一些需要靈巧手工的事時(shí)可能會(huì)遇到困難，如扣襯衫的扣子、寫字或把鑰匙插入鎖中。少數(shù)患者這些單手或單腳的癥狀會(huì)維持較長(zhǎng)的一段時(shí)間，被稱為單體肌萎縮。

另外約 25% 的患者罹患的是“延髓起病型”肌萎縮側(cè)索硬化癥，即以說話障礙或吞咽困難為首要表現(xiàn)。說話開始變得含糊、帶有鼻音或失語(yǔ)。其他癥狀包括吞咽困難和舌頭喪失靈活性。很少一部分患者屬于“呼吸起病型”肌萎縮側(cè)索硬化癥，即支持呼吸的肋間肌最先受到影響。也很少一部分患者可能伴隨出現(xiàn)額葉癡呆癥，并最終發(fā)展為其他更典型的癥狀。

隨著病情的發(fā)展，病人開始出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、吞咽和構(gòu)音障礙。

上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受影響的癥狀包括肌肉僵硬和痙攣、夸張的反射（反射亢進(jìn)）以及過度的嘔吐反射。一個(gè)被稱為“巴賓斯基征”的異常反射也是上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的表現(xiàn)。

下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化的癥狀包括肌肉無力和萎縮，可見的短暫的皮下肌肉抽搐（顫動(dòng)）。大約15-45%的病人經(jīng)歷假性延髓癥狀--一種被稱為“情緒不穩(wěn)”的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癥狀包括無法控制的大笑、哭泣或微笑。一個(gè)人只有在同時(shí)出現(xiàn)上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損的癥狀而又沒有其他的病因時(shí)，才應(yīng)被診斷為肌萎縮側(cè)索硬化癥。

ALS的臨床診斷

診斷過程的第一個(gè)重要步驟，就是由神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行的臨床接診。進(jìn)行包括詳細(xì)的現(xiàn)病史，家庭史，工作和環(huán)境接觸史的采集。接診過程中，神經(jīng)科醫(yī)生將尋找肌萎縮側(cè)索硬化的典型表現(xiàn)：

（1）患者往往只有一只手臂或一條腿肌肉無力，以及聲音性質(zhì)的變化如含糊不清或言語(yǔ)遲緩。檢查要評(píng)估咀嚼和吞咽的肌肉力量，包括口腔、舌及咽喉肌。

（2）下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（LMN）功能，如肌肉萎縮情況，肌肉力量或肌肉跳動(dòng)（稱為肌束震顫）。

（3）上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（UMN）功能，如腱反射亢進(jìn)和肌肉痙攣（肌肉緊張和僵直的程度）

（4）情緒反應(yīng)失去控制，如哭或笑的情緒變化。思維的變化如喪失判斷力或失去基本的社會(huì)技能。檢查者也會(huì)評(píng)估患者言語(yǔ)流暢性及文字識(shí)別能力。這些癥狀不常見，不容易引起重視。

（5）神經(jīng)科醫(yī)生還將詢問如疼痛，感覺喪失或錐體外系問題（在帕金森病經(jīng)?？吹讲煌愋偷募∪鈴?qiáng)直）。

ALS的治療方法

除了癥狀治療外，ALS 目前仍無藥物治療可有效改變病程。

相關(guān)治療性試驗(yàn)已經(jīng)顯示，包括免疫抑制法、免疫增強(qiáng)法、血漿置換術(shù)、淋巴結(jié)放射治療、谷胺酸拮抗劑、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和抗病毒藥物在內(nèi)的療法，都無明確療效。

美國(guó) FDA 唯一核準(zhǔn) ALS 的治療用藥為 Riluzole，為一種谷胺酸抑制劑；根據(jù)目前相關(guān)研究指出，Riluzole 只能延長(zhǎng)病人存活時(shí)間數(shù)個(gè)月，且對(duì)于生活質(zhì)量或功能無明顯幫助。

某小規(guī)模試驗(yàn)指出鋰鹽（每次服用 150 毫克，每日二至三次）也可以延長(zhǎng) ALS 病人的存活時(shí)間和運(yùn)動(dòng)功能，唯需要維持血中濃度 0.4-0.8mEq/L 以避免鋰鹽中毒，而且參與試驗(yàn)病人太少，參考價(jià)值尚有爭(zhēng)議。

美國(guó)神經(jīng)醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)表的證據(jù)回顧（evidence-based review）文章建議，除了給予 Riluzole 之外（A 級(jí)證據(jù)），對(duì)于 ALS 患者，經(jīng)皮內(nèi)視鏡胃造口術(shù)（percutaneous endoscopic gastrostomy）導(dǎo)管的放置與使用，有助于控制患者體重和延長(zhǎng)患者存活時(shí)間（B 級(jí)證據(jù)）；而對(duì)于 ALS 患者合并呼吸功能不全，非侵入性呼吸（non-invasive ventilation）器材的使用有助于延長(zhǎng)存活時(shí)間（B 級(jí)證據(jù)）、推遲肺功能下降及改善生活質(zhì)量（C 級(jí)證據(jù)），早點(diǎn)使用非侵入性呼吸器甚至能夠幫助清除痰液（C 級(jí)證據(jù)）。

近年來 ALS 致病機(jī)制的研究頗有進(jìn)展，多項(xiàng)標(biāo)靶治療（target therapy）正在進(jìn)行不同階段的臨床試驗(yàn)，包括 Ceftriaxone、Arimoclomol、Dexpramipexole 等藥物，結(jié)果令人期待。

國(guó)際上也正在嘗試以神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗氧化劑如維生素 E、維生素 C 以及肌酸、CoQ10 等與力如太聯(lián)合應(yīng)用，以對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化進(jìn)行保護(hù)性治療。但上述治療還有待于臨床試驗(yàn)的證實(shí)。此外，科學(xué)家們也正在進(jìn)行有關(guān)本病基因治療的實(shí)驗(yàn)研究。

冰桶挑戰(zhàn)帶給了我們什么？

很多人說冰桶挑戰(zhàn)不過是一種自我炒作的行為，浪費(fèi)水電不說，體質(zhì)不好的人還會(huì)感冒。后來，和所有在網(wǎng)上火一陣就消失的行為一樣，冰桶挑戰(zhàn)漸漸淡出我們視野，不再有人關(guān)注。

實(shí)際上據(jù)美國(guó)漸凍人協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)表示，因?yàn)楸疤魬?zhàn)這項(xiàng)活動(dòng)，他們順利募集到超一億美元的的捐款。這些捐款大部分都用于對(duì)于該病的研究。馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 minE 項(xiàng)目也獲得了 100 萬(wàn)的資金支持。

正是有了這筆資金作為研究后盾，他們調(diào)查了 1 萬(wàn) 5 千名漸凍人患者，終于在最近有了重大突破。

他們于今年 7 月發(fā)表于《Nature》的旗下雜志《Genetics》的論文《NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis》首次的揭示了與肌萎縮性側(cè)索硬化癥密切相關(guān)的基因 NEK1，目前所知它是導(dǎo)致肌萎縮性側(cè)索硬化癥的最常見的致病基因之一，這也許揭開了肌萎縮性側(cè)索硬化癥病因的面紗。

本是無藥可救的疾病，現(xiàn)在找到了致病基因，這雖然看起來是研究中的一小步，卻是對(duì)于疾病認(rèn)識(shí)的一次飛躍。

可以看到不遠(yuǎn)的將來，也許肌萎縮性側(cè)索硬化癥就不再是一種絕癥，也許通過對(duì)于基因修改這種疾病就會(huì)永遠(yuǎn)的消失，當(dāng)然這都是后話。

誰(shuí)都不會(huì)想到，原本被認(rèn)為是炒作的冰桶挑戰(zhàn)，居然真正的推動(dòng)了醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)程。