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1. 試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介 MPDL3280A是羅氏研發(fā)的抗PDL-1單克隆抗體，本試驗(yàn)的適應(yīng)癥是含鉑類化療治療失敗的非小細(xì)胞肺癌。
2. 試驗(yàn)?zāi)康?/span> 在含鉑類方案治療期間或治療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中，描述MPDL3280A相比多西他賽在總生存期、抗腫瘤效應(yīng)改善方面的療效特征及藥代動(dòng)力學(xué)特征，評(píng)估MPDL3280A較多西他賽的安全性和耐受性、抗治療抗體的發(fā)生率、出現(xiàn)患者報(bào)告的肺癌癥狀的惡化時(shí)間。
3. 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 試驗(yàn)分類： 安全性和有效性 試驗(yàn)分期： 其他 設(shè)計(jì)類型： 平行分組（試驗(yàn)組：MPDL3280A，對(duì)照組：多西他賽） 隨機(jī)化： 隨機(jī)化 盲法： 雙盲 試驗(yàn)范圍： 國(guó)際多中心 試驗(yàn)人數(shù)： 總體563人，中國(guó)450人
4. 入選標(biāo)準(zhǔn) 1 簽署知情同意書 2 有遵守研究方案的能力 3 年齡大于或等于18歲 4 組織學(xué)證實(shí)目前為局部晚期或轉(zhuǎn)移性（即，不符合根治性放化療標(biāo)準(zhǔn)的ⅢB期、Ⅳ期或復(fù)發(fā)性）NSCLC（按照UICC/AJCC分期系統(tǒng)第7版；Detterbeck etal.2009）；病理學(xué)特征可以來自較早期NSCLC采集的腫瘤樣本，但必須足以確診患者疾病的組織學(xué)分類（鱗癌或非鱗癌） 5 在入選研究前，為集中檢測(cè)并確定可評(píng)估PD-L1和EGFR 突變狀態(tài)，患者需有代表性的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤標(biāo)本（首選），或至少15張未染色切片，以及相關(guān)的病理報(bào)告；非鱗狀NSCLC患者研究入選研究前需至少提供15張未染色切片。鱗狀NSCLC患者，基線時(shí)僅有少于15張未染色切片的的經(jīng)與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員討論同意后才有可能合格入選。 6 既往針對(duì)局部晚期、無法手術(shù)切除/不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性NSCLC，進(jìn)行了含鉑化療方案治療，治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或含鉑的輔助化療和/或新輔助化療或治愈為目的的聯(lián)合治療（如放化療）后6月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)。 7 按RECIST v1.1定義，有可測(cè)量病灶 8 ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0或1 9 預(yù)期生存時(shí)間大于或等于12周 10 按下述實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果定義，有足夠的血液學(xué)和終末器官功能，這些檢查結(jié)果需在首次研究治療前14天內(nèi)完成 11 ANC大于或等于1.5*109/L（為確定患者的入選資格，實(shí)驗(yàn)室檢查前2周內(nèi)，不得進(jìn)行過粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療） 12 WBC計(jì)數(shù)大于2.5*109/L和小于15*109/L 13 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于0.5*109/L 14 血清白蛋白大于或等于2.5 g/dL 15 血小板計(jì)數(shù)大于或等于100*109/L（為確定患者的入選資格，實(shí)驗(yàn)室檢查前2周內(nèi)，不得有輸血史） 16 血紅蛋白大于或等于9.0 g/dL；為達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，患者可輸血或接受促紅細(xì)胞生成素治療。 17 肝功能達(dá)到以下任一條標(biāo)準(zhǔn)：AST或ALT小于或等于2.5*正常上限（ULN），同時(shí)堿性磷酸酶小于或等于2.5*ULN；或AST和ALT小于或等于1.5*ULN，同時(shí)堿性磷酸酶大于2.5*ULN 18 血清膽紅素小于或等于1.0*ULN；已知患有Gilbert病的患者，血清膽紅素水平小于或等于3*ULN可以入選。 19 INR和aPTT小于或等于1.5*ULN；這一標(biāo)準(zhǔn)僅適用于目前沒有接受抗凝治療的患者；對(duì)于目前正在接受抗凝治療的患者，在隨機(jī)分配前，應(yīng)已接受過至少1周的穩(wěn)定劑量。 20 肌酐清除率大于或等于30 mL/min?？刹捎?/span>Cockcroft-Gault公式，慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式,或腎臟病飲食改良公式計(jì)算肌酐清除率。注：不需要采集24小時(shí)尿液，但允許采集。 21 對(duì)于有生育能力的女性患者，以及性伴侶為有生育能力女性的男性患者，需同意（患者和/或其性伴侶）使用高效避孕措施（即，當(dāng)堅(jiān)持和正確使用時(shí)，失敗率較低[每年？1%]的避孕措施），并持續(xù)使用避孕措施直至MPDL3280A末次給藥后3個(gè)月。此類方法包括：聯(lián)合激素避孕方法（含雌激素和孕酮藥）、僅含孕酮的抑制排卵的激素避孕藥聯(lián)合其他含有殺精劑的屏障法、宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）：宮內(nèi)激素釋放系統(tǒng)（IUS）、雙側(cè)輸卵管結(jié)扎、性伴侶輸精管結(jié)扎（基于整個(gè)研究過程中只有一個(gè)性伴侶的理解上）和禁欲。 22 因與研究藥物之間的潛在相互作用，口服避孕藥應(yīng)始終與其他避孕措施聯(lián)合使用。對(duì)于參見本臨床試驗(yàn)的男性患者，如果其伴侶有生育能力，也同樣適用本規(guī)定。男性患者必須始終使用避孕套，本研究期間以及MPDL3280A末次用藥后至少90天內(nèi)避免捐精。 23 未絕經(jīng)（非治療誘導(dǎo)性閉經(jīng)大于或等于12個(gè)月）或未進(jìn)行絕育手術(shù)的婦女，在開始接受分配的治療前14天內(nèi)，血清妊娠試驗(yàn)結(jié)果必須呈陰性。 24 除脫發(fā)外，患者既往治療的所有急性毒性反應(yīng)必須已恢復(fù)（即改善至1級(jí)或更佳）。
5. 排除標(biāo)準(zhǔn) 1 篩選期和既往影像學(xué)評(píng)估中，經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性或未治療的CNS轉(zhuǎn)移癌；對(duì)于具有無癥狀CNS轉(zhuǎn)移癌病史且接受過治療的患者，只要符合下列所有標(biāo)準(zhǔn)，可參與本項(xiàng)研究：中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外可測(cè)量的疾?。辉试S僅有小腦幕上的轉(zhuǎn)移（即無中腦、腦橋、小腦、延髓或脊髓轉(zhuǎn)移）；無顱內(nèi)出血史；目前無需用于CNS疾病的糖皮質(zhì)激素治療；允許穩(wěn)定劑量的抗癲癇治療；在第1周期第1天前7天內(nèi)未行立體定向放射治療，或前14天內(nèi)未行全腦放射治療；在CNS定向治療結(jié)束后至篩選期影像學(xué)研究期間，無期中進(jìn)展的證據(jù)；注——患者如果在篩查掃描時(shí)檢測(cè)到新的無癥狀CNS轉(zhuǎn)移，那么必須接受放射治療和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)。經(jīng)過治療，如果滿足其他入選標(biāo)準(zhǔn)，這些患者不需要額外腦部掃描即可進(jìn)入試驗(yàn) 2 未接受手術(shù)和（或）放療根治性治療的脊髓壓迫，或既往診斷的脊髓壓迫經(jīng)治療后沒有臨床證據(jù)顯示在隨機(jī)分配前疾病穩(wěn)定大于或等于2周 3 軟腦膜疾病 4 未控制的需要反復(fù)引流的胸腔積液、心包積液，或腹水 5 未控制的腫瘤相關(guān)疼痛：需要止痛藥治療的患者必須在進(jìn)入研究時(shí)已有穩(wěn)定的止痛治療方案；適合姑息性放療的癥狀性病灶（如骨轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移侵犯神經(jīng)）應(yīng)在入選前完成治療；無癥狀的轉(zhuǎn)移性病灶，如果其進(jìn)一步生長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致功能障礙或頑固性疼痛（如沒有表現(xiàn)出脊髓壓迫的硬膜外轉(zhuǎn)移），若適合，應(yīng)在入選前考慮局部-區(qū)域治療 6 未控制的高鈣血癥（大于1.5 mmol/L鈣離子或鈣大于12 mg/dL或校正后血清鈣大于ULN），或需要繼續(xù)雙磷酸鹽治療或denosumab治療的癥狀性高鈣血癥：僅為防止骨骼事件而接受雙磷酸鹽治療或denosumab治療，且無臨床意義的高鈣血癥病史的患者可入選本研究；入選前接受denosumab治療的患者，必須同意且可以在進(jìn)入研究后停用denosumab治療，改用雙磷酸鹽替代 7 隨機(jī)前5年內(nèi)有除 NSCLC外的惡性腫瘤病史，但轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)、且經(jīng)治療可預(yù)期痊愈的惡性腫瘤除外（如經(jīng)充分治療的宮頸原位癌、基底或鱗狀細(xì)胞皮膚癌、接受根治性治療的局限性前列腺癌、根治性手術(shù)治療的導(dǎo)管原位癌） 8 妊娠期或哺乳期婦女 9 有證據(jù)顯示存在未控制的重大合并癥，該合并癥可能會(huì)影響患者對(duì)研究方案的依從性，或影響對(duì)研究結(jié)果的解讀，包括嚴(yán)重肝臟疾?。ㄈ绺斡不⑽纯刂频闹卮蟀d癇疾病，或上腔靜脈綜合征） 10 有臨床意義的心血管疾病，如紐約心臟病學(xué)會(huì)心臟疾病（Ⅱ級(jí)或更高）、隨機(jī)前3月內(nèi)發(fā)生的心肌梗塞、不穩(wěn)定性心律失常、不穩(wěn)定型心絞痛：已知左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）小于40%的患者將被排除；已知患有冠狀動(dòng)脈疾病、不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的充血性心力衰竭或LVEF小于50%的患者，必須接受穩(wěn)定的治療方案治療，并按治療醫(yī)生的意見進(jìn)行最優(yōu)化，必要時(shí)可咨詢心臟病專家 11 隨機(jī)前4周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染，包括但不限于需住院治療的感染并發(fā)癥、菌血癥、重癥肺炎 12 隨機(jī)前2周內(nèi)接受過口服或IV抗生素治療；預(yù)防性使用抗生素的患者可入選本項(xiàng)研究（如為預(yù)防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病而使用抗生素） 13 隨機(jī)前4周內(nèi)接受過大型手術(shù)，或預(yù)期將在研究期間接受大型手術(shù)（以診斷為目的的手術(shù)除外） 14 患者不能理解本地語(yǔ)言版的EORTC QLQ-C30和QLQ LC13問卷 15 既往接受過多西他賽治療 16 既往多西他賽嚴(yán)重過敏史，或其他含聚山梨醇酯80藥物嚴(yán)重過敏史 17 按NCI CTC AE v4.0標(biāo)準(zhǔn)，分類為大于或等于2級(jí)及以上的周圍神經(jīng)病變 18 無法停止使用強(qiáng)CYP3A4抑制劑，包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、萘法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑等 19 對(duì)嵌合或人源化抗體或融合蛋白有嚴(yán)重變應(yīng)性、過敏反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)病史 20 已知對(duì)中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞產(chǎn)生的生物藥物產(chǎn)品或MPDL3280A制劑任何成分超敏或過敏 21 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重癥肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、抗磷脂綜合征相關(guān)的血管血栓形成、Wegener's肉芽腫病、干燥綜合征、格林－巴利綜合征、多發(fā)性硬化、血管炎、腎小球腎炎等；正在接受穩(wěn)定劑量的甲狀腺替代激素治療的自身免疫介導(dǎo)的甲狀腺機(jī)能減退病史的患者可入選本研究；正在接受穩(wěn)定的胰島素方案，血糖得以控制的1型糖尿病患者可參與本項(xiàng)研究 22 既往接受過同種異體骨髓移植或接受過實(shí)體器官移植的患者 23 已從其他臨床研究中獲得腫瘤PD-L1表達(dá)狀態(tài)（例如，在進(jìn)入抗PD-1或抗PD-L1抗體研究的篩選期間，測(cè)得PD L1表達(dá)狀態(tài)但PD-L1狀態(tài)不符合入選資格的患者從本研究中排除） 24 有特發(fā)性肺纖維化病史（包括肺炎）、藥物誘導(dǎo)性肺炎病史、機(jī)化性肺炎病史（即，閉塞性細(xì)支氣管炎，隱源性機(jī)化性肺炎），或篩選期胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺炎證據(jù)；允許放療區(qū)域存在放射性肺炎（纖維化） 25 HIV檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性 26 活動(dòng)性乙型肝炎（定義為篩選期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性）或丙型肝炎患者；既往HBV感染或HBV感染已治愈（定義為HBsAg檢測(cè)結(jié)果陰性和乙肝病毒核心抗原抗體[抗-HBc]檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性）的患者可入選本研究；對(duì)于HCV抗體檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者，僅當(dāng)HCV RNA的聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)才可入本研究 27 活動(dòng)性肺結(jié)核 28 隨機(jī)分組前4周內(nèi)注射過活化減毒疫苗的患者，或預(yù)計(jì)研究期間需要使用活化減毒疫苗的患者 29 既往接受過CD137激動(dòng)劑、抗CTLA4、抗PD-1或抗PD-L1治療性抗體或信號(hào)通路靶向藥物治療 30 隨機(jī)前4周內(nèi)或藥物5個(gè)半衰期內(nèi)（以短者為準(zhǔn)）接受過全身免疫刺激劑治療（包括但不限于干擾素或白介素-2） 31 隨機(jī)前2周內(nèi)，接受過全身性糖皮質(zhì)激素或其他全身免疫抑制藥物（包括但不限于潑尼松、地塞米松、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、抗腫瘤壞死因子制劑），或預(yù)計(jì)研究期間需要全身免疫抑制藥物：對(duì)于接受過短期、低劑量、全身性免疫抑制劑治療的患者（例如因惡心給予一次性劑量的地塞米松），經(jīng)研究者與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員協(xié)商，并經(jīng)醫(yī)學(xué)監(jiān)查員批準(zhǔn)后，可入選本研究；允許使用吸入性糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素（如氟氫可的松）。出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全時(shí)，允許使用低劑量補(bǔ)充皮質(zhì)激素
本試驗(yàn)信息來自CFDA“藥物臨床試驗(yàn)登記與公示平臺(tái)”。 歡迎申辦方/CRO/醫(yī)院提供腫瘤招募信息，可以發(fā)郵件至LCSYZMXX@163.com，本公眾號(hào)免費(fèi)推送。 |
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