抗癌藥物發(fā)展到目前為止，先后出現(xiàn)三次大革命: 第一次是細(xì)胞毒性化療藥物，第二次革命是“靶向治療”，第三次革命是免疫療法。免疫療法的成功不僅革命性地改變了癌癥治療的效果，而且會(huì)革命性地改變治療 癌癥的理念。相對(duì)來(lái)說，免疫療法是真正的抗癌革命，是解決癌癥的最合理手段。

化療是抗癌藥物的第一次革命，是治療癌癥有藥可用

1940年后開始出現(xiàn)，目前臨床上使用最多抗癌化療藥物基本都屬于細(xì)胞毒性化療藥物。

1940 年代，科學(xué)家提出抗代謝理論來(lái)解釋磺胺類藥物的抗菌作用，而科學(xué)家在此基礎(chǔ)上推論，通過抑制癌細(xì)胞的代謝特別是核苷酸代謝，亦可實(shí)現(xiàn)抑制癌細(xì)胞的目標(biāo)。 1950年代，美國(guó)科學(xué)家埃利昂(Gertrude Elion)和希欽斯（George Hitchings）篩選到嘌呤類似物6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）具有高效抗癌活性，從而掀起了癌癥化療藥物開發(fā)和應(yīng)用 的高潮，極大地推動(dòng)了癌癥治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，兩位科學(xué)家也因此分享了1988年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

化療藥物的基本治療原理是，癌癥 細(xì)胞有不斷分裂的特征，只要能殺死快速分裂的細(xì)胞，就可以治療癌癥。幾十種常用化療藥物，機(jī)制各有不同，但是統(tǒng)一作用都是殺死快速分裂的細(xì)胞，確實(shí)對(duì)癌癥 有治療效果。細(xì)胞毒性化療藥物的死穴是，只尋找分裂快的細(xì)胞，不能區(qū)分惡性細(xì)胞還是正常細(xì)胞，因此在殺死癌細(xì)胞同時(shí)會(huì)殺死大量正常需要分裂的干細(xì)胞，例如 化療對(duì)正常骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸胃表皮細(xì)胞等都有非常嚴(yán)重副作用?；熕幬锸褂脛┝勘仨殗?yán)格控制：太少不能殺死癌細(xì)胞，太多會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。

2抗癌藥物第二次革命是“靶向治療”

靶 向治療1990年代開始研究，2000年后在臨床上開始使用的。主要是針對(duì)化療藥物治療指數(shù)太低，所謂治療指數(shù)是能產(chǎn)生治療效果需要的劑量和產(chǎn)生不可逆副 作用的劑量之間的差異。治療指數(shù)越大，說明藥物越特異、越好。所謂靶向治療，就是對(duì)癌癥細(xì)胞特異性強(qiáng)的化療藥物，這種藥物只殺死癌癥細(xì)胞，不影響正常細(xì) 胞。1970年代致癌基因的發(fā)現(xiàn)使這個(gè)想法成為可能，因?yàn)楹芏?span>致癌基因在正常細(xì)胞里都不存在。第一個(gè)真正意義的特異靶向藥物是 2001 年上市的用于治療 BCR-ABL突變慢性白血病的格列衛(wèi)（Gleevec）。格列衛(wèi)的橫空出世，讓 BCR-ABL 突變慢性白血病患者 5 年存活率從 30% 一躍到了 89%。這顯然是癌癥藥物的二次革命。這類藥物所以效果比較好，關(guān)鍵原因副作用小，提高了“治療指數(shù)”，這樣患者可以用比較高的藥物劑量控制腫瘤生長(zhǎng)，而 不必要擔(dān)心副作用，能將癌癥細(xì)胞殺滅比較徹底。值得注意的是，當(dāng)前美國(guó)發(fā)起的轟轟烈烈的精準(zhǔn)治療，基本的理論基礎(chǔ)正是靶向治療。

3免疫療法橫空出世

相對(duì)于傳統(tǒng)化療或靶向治療，免疫療法的本質(zhì)是針對(duì)免疫細(xì)胞，不是癌癥細(xì)胞，是動(dòng)員患者自身天然的抗癌癥免疫功能。

傳統(tǒng)癌癥治療方法存在三大缺陷，免疫治療避免了這些缺陷。傳統(tǒng)手術(shù)、放化療的目標(biāo)是直接去除或殺死癌細(xì)胞，存在三大缺陷。一是這種方法是“殺敵一千，自損八 百”，治療會(huì)導(dǎo)致患者自身極大傷害，免疫功能也可能受到傷害。二是每個(gè)癌細(xì)胞可能都不一樣，多數(shù)抗癌藥，尤其是靶向藥物，只針對(duì)特定類型的癌細(xì)胞有效（精 準(zhǔn)希望通過擴(kuò)大準(zhǔn)確度解決這個(gè)問題）。三是癌細(xì)胞會(huì)不斷進(jìn)化，容易出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)率很高?！懊庖忒煼ā卑悬c(diǎn)是正常免疫細(xì)胞，是激活人體自身免疫 系統(tǒng)來(lái)對(duì)付癌癥細(xì)胞。

在理論上“免疫療法”能避免上述三點(diǎn)缺陷：①不損傷反而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)；②理論上可以治療多種癌癥，對(duì)更多患者會(huì)有效；③強(qiáng)大的免疫系 統(tǒng)抑制癌細(xì)胞進(jìn)化出抗藥性，降低癌癥復(fù)發(fā)率。

2011年，第一個(gè)真正的癌癥免疫藥物易普利姆瑪（Yervoy）上市，但沒有掀起太大波瀾， 它雖然增加了一些患者的生存時(shí)間，但很多患者無(wú)效，副作用比較大。2013 年，真正讓世界興奮的免疫藥物終于橫空出世。施貴寶Opdivo 和默沙東Keytruda 先后發(fā)布令人震驚的臨床效果：在癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移，并且所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期患者身上，兩個(gè)藥物讓 60% 以上患者腫瘤減小乃至消失了超過 2 年。

黑色素癌晚期生存時(shí)間很短。以前化療或靶向藥物都只能延長(zhǎng)幾個(gè)月生存時(shí)間，而免疫藥物讓60% 以上患者活了超過 2 年。這顯然就是第三次革命！施貴寶Opdivo 和默沙東Keytruda在日本和美國(guó)批準(zhǔn)上市，還在其他癌癥種類中測(cè)試，早期臨床已經(jīng)出現(xiàn)了一些讓人欣喜的結(jié)果，現(xiàn)在各大藥廠紛紛投入免疫治療研究，在 更多人力、物力和政策支持下，人們一定能找到更多、更好的免疫治療藥物。

4抗癌治療回歸自然（個(gè)人看法）

從 第一代第二代化療藥物針對(duì)癌癥，到免疫治療針對(duì)釋放免疫功能對(duì)抗癌癥的免疫治療，本質(zhì)上是回歸自然，回歸人體生理平衡的過程。其實(shí)人類對(duì)細(xì)菌和抗生素的認(rèn) 識(shí)也是這個(gè)思路，從開始光譜抗生素，到后來(lái)的針對(duì)性抗生素，到現(xiàn)在的菌群。就是一個(gè)與細(xì)菌對(duì)抗到與細(xì)菌和平共處的過程。當(dāng)然與細(xì)菌和平共處，甚至和癌癥和 平共處，一個(gè)關(guān)鍵前提是人體自身的平衡和健康。否則，非常小的破壞，都有可能帶來(lái)死亡的威脅。例如，艾滋病病毒破壞了人體免疫功能。正常菌就可帶來(lái)生命威 脅，沒有致癌條件也能出席癌癥。所以將來(lái)抗癌的戰(zhàn)爭(zhēng)將回歸到從對(duì)抗到與癌癥和平共處的狀態(tài)。這也需要范式革命。

免疫治療雖然可以說是癌癥治 療領(lǐng)域的重要革命，但是由于免疫治療導(dǎo)致的大量癌癥細(xì)胞死亡本身能引起炎癥反應(yīng)，這是任何細(xì)胞都會(huì)引起的后果，嚴(yán)重情況下能導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生甚至導(dǎo)致患者死 亡。因此在使用免疫治療的時(shí)候，應(yīng)該考慮如何提高患者自身耐受能力。目前能考慮到的方法可能就是營(yíng)養(yǎng)支持和抗炎癥治療，但應(yīng)盡量避免干擾抗癌癥免疫效應(yīng)， 這是非常讓人糾結(jié)的問題。

那么是否有提高集體耐受炎癥反應(yīng)，不影響免疫功能的手段？我個(gè)人認(rèn)為，最近8年對(duì)氫氣生物學(xué)效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，氫氣 是一種非常優(yōu)秀的選擇性抗氧化物質(zhì)，能在不影響氧化信號(hào)作用的基礎(chǔ)上，減少有毒自由基對(duì)機(jī)體的傷害。在許多疾病，包括各種重要器官損傷保護(hù)和控制膿毒癥方 面有潛在治療價(jià)值。從腫瘤免疫治療存在的副作用特點(diǎn)看，氫氣有希望能發(fā)揮協(xié)助免疫治療，減少免疫治療對(duì)患者帶來(lái)的炎癥損傷。當(dāng)然這方面需要開展基礎(chǔ)和臨床 研究來(lái)確認(rèn)其效果。如果確實(shí)有效，那么氫氣醫(yī)學(xué)將搭上了當(dāng)前免疫治療爆發(fā)時(shí)代的戰(zhàn)車，揚(yáng)名萬(wàn)代。

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