近年來，生物藥市場保持高速增長的趨勢，抗體藥物、融合蛋白藥物在腫瘤、自身免疫病發(fā)揮了巨大的作用，造?；颊叩耐瑫r助推這兩個細分市場持續(xù)擴容。隨著病理的深入研究和開發(fā)技術(shù)的發(fā)展，抗體藥物不斷拓展新的適應(yīng)癥，并取得了一系列進展，新的融合蛋白技術(shù)等也推動融合蛋白藥物發(fā)揮更大作用。

　　抗體藥物和融合蛋白藥物在表達體系、適應(yīng)癥等方面有諸多相似性，筆者將系統(tǒng)介紹抗體與融合蛋白藥物的市場格局。

　　本文統(tǒng)計范圍涵蓋歐美市場上的57個抗體藥物（包括單克隆抗體、雙特異性抗體、Fab片段、ADC）和13個融合蛋白藥物（不討論Fc融合凝血因子）。

　　抗體藥物應(yīng)用最廣泛的適應(yīng)癥為腫瘤和自身免疫病，近年來被陸續(xù)開發(fā)用于多發(fā)性硬化癥、哮喘、心血管疾病等新的適應(yīng)癥。

　　截至2016年4月，已上市57個抗體藥物。本文根據(jù)適應(yīng)癥分類對這些抗體進行統(tǒng)計分析。

　　其中，自身免疫病抗體和抗腫瘤抗體為銷售額占比最大的兩類，二者合計占到抗體總份額（753億美元）的82%。自身免疫病抗體17個，合計銷售額達到321億美元，占42%；27個抗腫瘤抗體合計銷售額達到301億美元。

　　其他領(lǐng)域中，也有不少值得關(guān)注的單藥。眼科藥物L(fēng)ucentis，單藥銷售額35億美元；罕見病藥物抗體為Alexion公司的Soliris，單藥銷售額21億美元；神經(jīng)系統(tǒng)疾病抗體為Biogen公司的Tysabri（那他珠單抗）和Sanofi公司的Lemtrada（阿倫單抗），合計銷售額21.6億美元；呼吸系統(tǒng)疾病抗體為Novartis/Roche兩家公司合作的Xolair（奧馬珠單抗），單藥銷售額20億美元；骨科用藥抗體為Xgeva/Prolia（狄諾塞麥，兩藥適應(yīng)癥不同，嚴(yán)格講前者為抗癌藥物），合計銷售額14億美元。

　　★Remsima/Inflectra（Infiliximab，英夫利昔單抗）

　　這是全球范圍首個上市的抗體生物類似藥物，2013年底在歐盟獲批，2016年在美國獲批。

　　雖然生物類似藥發(fā)展比原來預(yù)期的要慢一些，但近兩年仍然取得了里程碑式的進展，期待能給生物制品領(lǐng)域帶來更多變化。

　　★IL-17單抗

　　2014年、2016年FDA先后批準(zhǔn)了2個IL-17單抗藥物，分別是Cosentyx（Secukinumab，蘇金單抗）、Taltz（Ixekizumab）。

　　IL-17單抗在臨床中與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法Enbrel（Etanercept，依那西普）、Stelara（Ustekinumab，優(yōu)特克單抗）相比，具有明顯的療效優(yōu)勢，有望逐步取代后兩者。

　　★IL-5單抗

　　白介素介導(dǎo)的信號通路在哮喘中被深入研究并取得重要進展。2015年、2016年FDA先后批準(zhǔn)了2個IL-5單抗：Nucala（Mepolizumab，美泊利單抗）、Cinqair（Reslizumab），為哮喘未滿足的臨床需求提供更多選擇。

　　★PCSK9單抗

　　2015年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了2個PCSK9單抗：Repatha（Evolucumab）、Praluent（Alirocumab）。PCSK9單抗以全新模式對抗LDL-C，被視為繼他汀藥物以來最大的創(chuàng)新，外界給予廣泛關(guān)注。

　　賽諾菲憑借一張6750萬美元買來的優(yōu)先審評券后來居上，旗下Praluent率先上市。不過，監(jiān)管機構(gòu)對慢性病的安全性考量十分謹(jǐn)慎，加上價格昂貴，PCSK9單抗上市放量緩慢。2016年一季度，兩者銷售額僅分別為1600萬、1300萬美元。

　　★PD-1單抗

　　2014年FDA先后批準(zhǔn)了2個PD-1單抗，分別為：Opdivo（Nivolumab，納武單抗）、Keytruda（Pembrolizumab，派姆單抗）。

　　默沙東的Keytruda通過先開發(fā)晚期黑色素瘤適應(yīng)癥，并將Ⅰ期擴大到1000例，滾動申報的方式，成為首個上市的PD-1單抗，超越BMS原本遙遙領(lǐng)先的Opdivo。

　　Opdivo則穩(wěn)扎穩(wěn)打，多個Ⅲ期臨床先后獲得積極數(shù)據(jù)，甚至一度因療效好提前終止臨床研究，并創(chuàng)造了4個工作日獲得FDA批準(zhǔn)的紀(jì)錄。2016年一季度，Opdivo銷售額飆升至7.04億美元，遠超Keytruda（2.49億美元）。

　　隨著多個聯(lián)合治療的臨床研究快速推進，Opdivo和Keytruda的銷售額有望繼續(xù)保持高速增長。

　　此外，羅氏的PD-L1單抗Atezolizumab有望于2016年獲批，同樣被業(yè)界寄予厚望。

　　★VEGFR單抗

　　羅氏于2004年、2006年先后上市2個VEGFR單抗，分別為Avastin（Bevacizumab，貝伐珠單抗）、Lucentis（Ranibizumab、雷珠單抗），前者用于癌癥適應(yīng)癥，后者用于AMD等眼科適應(yīng)癥。

　　Lucentis和Avastin機制完全相同，是一種Fab片段，開發(fā)眼病適應(yīng)癥后成為羅氏/諾華新的“搖錢樹”。

　　2011年再生元/拜耳開發(fā)的競爭藥物Eylea（Aflibercept，阿柏西普）上市，該藥是一種受體抗體融合蛋白，具有價格低、注射頻率低的優(yōu)勢。

　　Eylea市場拓展迅速，2015年超越Lucentis，成為最暢銷的眼病藥物；而Lucentis的銷售額則開始持續(xù)下降的趨勢。

　　★Soliris（Eculizumab，依庫組單抗）

　　罕見病藥物Soliris于2007年獲批上市，成為Alexion公司的營收利器。Soliris治療費用高達53.7萬美元/年，是全世界最昂貴的藥物之一。

　　有分析模型指出，重磅單抗藥物仿制者眾多，競爭激烈，Soliris反而是最好的生物類似藥目標(biāo)。

　　★多發(fā)性骨髓瘤治療單抗

　　2015年FDA先后批準(zhǔn)了2個治療多發(fā)性骨髓瘤的單抗藥物：Darzalex（Daratumumab）、Empliciti（Elotuzumab）。Darzalex是針對多發(fā)性骨髓瘤的首個免疫腫瘤療法，Empliciti則是針對多發(fā)性骨髓瘤的免疫刺激單抗。

　　2016年一季度，艾伯維披露Empliciti銷售額為2800萬美元，強生則未披露Darzalex的銷售數(shù)據(jù)。

　　★傳統(tǒng)重磅抗體藥物

　　Humira、Remicade、Herceptin、Avastin、Rituxan等，依然是最暢銷藥物，Humira更是憑借2015年140億美元銷售額蟬聯(lián)最暢銷藥物。

　　隨著專利陸續(xù)到期，這些傳統(tǒng)重磅抗體藥成為生物類似藥開發(fā)的主要目標(biāo)。目前Remicade已經(jīng)有生物類似藥上市，其他重磅抗體藥物均有多個處于后期臨床研究階段的生物類似藥，有望近兩年陸續(xù)進入歐美日等主要市場，從而改變整個抗體藥物的市場格局。

　　2015年，2個PCSK9抗體藥物獲批，分別為Repatha、Praluent，用于血脂紊亂；2015年底、2016年初，2個IL-5抗體相繼獲批：Nucala和Cinqair，都用于哮喘。

　　抗體藥物的適應(yīng)癥快速拓展，筆者對2016年處于后期臨床研究階段的非癌癥適應(yīng)癥抗體藥物進行了觀察統(tǒng)計。

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　　除癌癥、自身免疫病適應(yīng)癥以外，神經(jīng)系統(tǒng)疾病抗體藥最多，集中在阿爾茨海默癥、偏頭痛和多發(fā)性硬化癥。其次為呼吸系統(tǒng)疾病，主要是哮喘適應(yīng)癥；血液病主要為血友病藥物；抗病毒抗體適應(yīng)癥包括HIV感染和RSV感染；罕見病抗體適應(yīng)癥包括包涵體肌炎和淀粉樣變性；眼病抗體適應(yīng)癥為AMD；心血管疾病抗體為輝瑞的PCSK9抗體。

　　抗體藥亞型方面，IgG1亞型最為常用，IgG2、IgG4的應(yīng)用快速增加，應(yīng)用這兩個亞型的抗體合計達到15個。此外，新型抗體逐步推進到后期臨床階段，如Ablynx的nanobody，諾華的單鏈抗體可變區(qū)scFv。

處于后期臨床階段的非癌適應(yīng)癥抗體藥數(shù)量分布（按適應(yīng)癥分類）

　　★Ocrelizumab

　　羅氏在研的Ocrelizumab是目前唯一可有效治療原發(fā)性進展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）的藥物，有望于2016年獲批。分析機構(gòu)預(yù)測，該藥2020年銷售額將達到30億美元。

　　★Dupilumab

　　賽諾菲與再生元合作開發(fā)的Dupilumab，該抗體靶向IL-4R，用于治療哮喘和皮膚病。Dupilumab有望于2016年獲批，分析機構(gòu)預(yù)測2020年銷售額將達到20億美元。

　　★Romosozumab

　　安進與優(yōu)時比聯(lián)合開發(fā)的Romosozumab為靶向骨硬化蛋白，治療骨質(zhì)疏松。Ⅲ期臨床試驗顯示，Romosozumab明顯優(yōu)于禮來暢銷多肽藥特立帕肽和安進旗下另一款抗體藥狄諾塞麥。

　　截至2015年，歐美共計批準(zhǔn)了13個融合蛋白藥物。

　　融合蛋白藥物以自身免疫病為應(yīng)用最廣泛的適應(yīng)癥，5個融合蛋白合計銷售額106億美元。其次是眼科藥、再生元的Eylea，單藥銷售額40億美元；以及抗貧血藥、Fc融合血小板生成素擬肽Nplate（羅米司亭），單藥銷售額5億美元。糖尿病藥物為兩個GLP-1融合蛋白，F(xiàn)c融合GLP-1藥物Trulicity（度拉魯肽）和白蛋白融合GLP-1藥物Tanzeum（阿必魯肽），合計銷售額3億美元。

　　★Enbrel（Etanercept）

　　   Benepali（Etanercept）

　　Enbrel是最暢銷的融合蛋白藥物，2015年銷售額接近87億美元。

　　2016年1月，歐盟批準(zhǔn)了首個Enbrel的生物類似藥Benepali，該類似藥由三星Bioepis開發(fā)，百健負(fù)責(zé)在歐盟地區(qū)的銷售，2016年首季度銷售額200萬美元。Enbrel美國地區(qū)的專利則被安進成功延長到2028年。

　　★Eylea（Aflibercept，阿柏西普）

　　Eylea由Regeneron開發(fā)，經(jīng)歷了與寶潔、賽諾菲（收購安萬特之后放棄Eylea的合作）的失敗合作，最終在與拜耳的合作開發(fā)下成功推向市場，于2011年上市。

　　再生元因禍得福，作為一家小公司，保留了Eylea美國市場的權(quán)利。2015年，Eylea銷售額40億美元，其中美國市場達到26億美元。再生元還從拜耳、賽諾菲等合作伙伴拿到高額的授權(quán)費，總營收達到40億美元，幾年間成長為一家中型藥企。2016年一季度，Eylea銷售額達到12億美元，保持高速增長。

　　★Zaltrap（Aflibercept，阿柏西普）

　　Zaltrap成分與Eylea一樣，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，由賽諾菲負(fù)責(zé)銷售。

　　★郎沐（康柏西普）

　　郎沐由成都康弘開發(fā)，為Eylea同類藥物，2013年底獲批，2014年4月上市，當(dāng)年實現(xiàn)銷售額1億元，2015年銷售額約3億元。

　　★Trulicity（Dulaglutide，度拉魯肽）

　　    Tanzeum（Albiglutide，阿必魯肽）

　　兩者均為GLP-1融合蛋白，前者為Fc融合，后者為白蛋白融合，達到長效作用（兩者均為一周一次），這也是生物藥品開發(fā)Biobetters的主要方法。

　　2015年，Trulicity銷售額為2.49億美元，2016年一季度銷售額為1.44億美元，成為第二暢銷的GLP-1受體激動劑類藥物，未來有望改變Victoza（liraglutide，利拉魯肽，一天一次）統(tǒng)治市場多年的局面。

　　考慮到完整性，這里表達體系統(tǒng)計的范圍包括所有生物制品（參考benchmark數(shù)據(jù)，統(tǒng)計范圍涵蓋268個生物制品，疫苗產(chǎn)品統(tǒng)計不完全）。

　　筆者對不同品類生物制品如抗體、融合蛋白、凝血因子、GLP-1受體激動劑等藥物的表達體系等進行分類統(tǒng)計。

　　抗體、融合蛋白、凝血因子、EPO、促卵泡激素、重組酶（酶缺乏罕見病替代療法）和骨形成蛋白等類生物制品均以CHO為應(yīng)用最廣泛的細胞系，兩個Fab片段藥物lucentis、Cimzia采用E.coli作為表達載體。G-CSF、干擾素、胰島素、生長激素和細胞因子等類生物制品均以E.coli作為應(yīng)用最廣泛的表達載體（諾和諾德所有胰島素產(chǎn)品都以釀酒酵母為表達載體）。

■編輯 余如瑾