小紅豬小分隊(duì) 發(fā)表于 2016-05-17 13:51
來源: http://www./?articles.view/articleNo/42462/title/The-CAR-T-Cell-Race/ 作者: Vicki Brower 譯者: 小舟 校對(duì): 瑪雅藍(lán)
2014年12月,朱諾治療公司(Juno Therapeutics)在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)(ASH)上報(bào)告了其開發(fā)的嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)療法,JCAR015。在正在進(jìn)行的針對(duì)難治性急性淋巴性白血病的一期臨床試驗(yàn)中,這項(xiàng)療法使得27個(gè)成年被試者中的24個(gè)癥狀得到緩解,其中6已經(jīng)超過一年沒有任何疾病癥狀1。這種疾病本來就極難治愈,發(fā)展成難治性之后又會(huì)很快惡化,大多數(shù)患者都會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)死亡。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering’s Center)細(xì)胞工程中心的創(chuàng)辦負(fù)責(zé)人、朱諾共同創(chuàng)始人米歇爾·薩德萊恩(Michel Sadelain)說:“對(duì)于這些患者來說,其他治療方式已經(jīng)完全無效,這種治愈率是聞所未聞的?!?a > 朱諾總部位于西雅圖,成立僅僅一年,已經(jīng)有四個(gè)針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。原理很簡(jiǎn)單:從病人血液里提取T細(xì)胞,用能表達(dá)針對(duì)某種癌癥特有的抗原的人造或嵌合受體病毒載體進(jìn)行改造,使其能夠識(shí)別并殺死癌細(xì)胞,然后再將這些T細(xì)胞注射回患者體內(nèi)。CD19就是一個(gè)在B細(xì)胞相關(guān)的血癌中表達(dá)的抗原(參見左圖)。這些經(jīng)過工程改造的細(xì)胞能夠識(shí)別并殺死癌變細(xì)胞,同時(shí)還可以重新激活其他被癌癥抑制信號(hào)所抑制的免疫因子。薩德萊恩說:“CAR療法既是細(xì)胞療法,又是基因療法以及免疫療法,它和現(xiàn)存所有類型的藥物都截然不同?!庇捎诔錾呐R床前結(jié)果,朱諾的CD19療法已經(jīng)被用于針對(duì)急性淋巴性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤以及慢性淋巴性白血病的臨床試驗(yàn)。該公司馬上還會(huì)試驗(yàn)另外三款針對(duì)實(shí)體腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法。 ASH年會(huì)數(shù)周后,朱諾公開上市,獲得了龐大的2.646億美元,成為了2014年生物技術(shù)領(lǐng)域最大的首次公開募股。在一個(gè)月內(nèi),該公司的估值從20億美元上升到47億美元,超越近十年來所有生物技術(shù)公司。到2016年末,該公司計(jì)劃開始針對(duì)六種疾病的十個(gè)臨床試驗(yàn),所用的CAR-T細(xì)胞會(huì)在一個(gè)嶄新的生產(chǎn)設(shè)施中制備。 朱諾并不孤單。這個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域正在經(jīng)歷著一個(gè)科研、企業(yè)合作及融資的狂歡,從2013年末開始,持續(xù)了整個(gè) 2014年,目前仍然沒有停歇的跡象。(編譯者注:原文發(fā)表于2015年4月。)現(xiàn)在,大部分主要的制藥企業(yè)已經(jīng)都跳進(jìn)了CAR-T細(xì)胞這個(gè)競(jìng)技場(chǎng)。單拿前兩年來說,至少六家公司簽署了合同,僅預(yù)付款就價(jià)值數(shù)億美元,而且可以預(yù)見,將來隨著這些產(chǎn)品在產(chǎn)品線中的推進(jìn),資金會(huì)迅速增長(zhǎng)(參見下表)。這些資金的注入正支持著數(shù)十個(gè)臨床試驗(yàn)。 盡管現(xiàn)階段大部分研究都是針對(duì)其他療法都已失效的晚期疾病,但是該領(lǐng)域的研究者們認(rèn)為這些免疫療法將能夠取代標(biāo)準(zhǔn)的癌癥療法?!氨M管我們正在晚期癌癥中評(píng)估這些療法,但我們堅(jiān)信它們有潛力成為一線療法,” 薩德萊恩說。 漫漫長(zhǎng)路CAR-T細(xì)胞療法看起來是一夜成名,實(shí)際上它經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的成熟期。1980年代末,以色列魏茨曼科學(xué)研究所(Weizmann Institute of Science)的化學(xué)及免疫學(xué)家齊利格·伊薩哈(Zelig Eshhar)就開發(fā)出了第一個(gè)CAR-T細(xì)胞。1990年,伊薩哈利用他整整一年的學(xué)術(shù)休假時(shí)間,與美國(guó)國(guó)立健康研究所的史蒂文·羅森伯格(Steven Rosenberg)合作,期間他們制備了針對(duì)人類黑色素瘤的CAR?!拔覀兺ㄟ^設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞克服了很多問題,使得T細(xì)胞可以攻擊癌癥,” 伊薩哈說。例如,腫瘤能夠通過沉默主要組織相容性復(fù)合體分子,來逃避免疫識(shí)別以及通常起免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境,這是他們攻克的問題之一。 伊薩哈和羅森伯格制備了一種擁有模塊化設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞,包括一個(gè)針對(duì)癌細(xì)胞的特異性抗體,后來他們又加上了一個(gè)協(xié)同刺激模塊,以更好地激活細(xì)胞,即給予它們一個(gè)更強(qiáng)的信號(hào)來增殖并殺死癌細(xì)胞。以這個(gè)早期工作為起點(diǎn),學(xué)術(shù)界及工業(yè)界的研究者們繼續(xù)開發(fā)并改良了該模塊化設(shè)計(jì)的每一個(gè)部分(見上圖)?!白罱K,我們用了20年來學(xué)會(huì)如何增強(qiáng)這些細(xì)胞使其擁有抗癌活性?!卑⒗铩へ悹柕鹿虃悾ˋrie Belldegrun)說。阿里是凱德藥業(yè)(Kite Pharma)公司的主席與首席執(zhí)行官,該公司位于加州圣莫妮卡,正在開展六項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn),評(píng)估CAR-T細(xì)胞針對(duì)B細(xì)胞白血病及淋巴瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果。伊薩哈同時(shí)也是凱德的科學(xué)咨詢委員會(huì)成員,而羅森伯格被聘為該公司的一名特別顧問,他們將繼續(xù)合作。 朱諾現(xiàn)在正在著手開發(fā)兩個(gè)第二代CAR技術(shù),引入一些機(jī)制來增強(qiáng)T細(xì)胞的活性,或者在出現(xiàn)某些副作用時(shí)減弱其活性(參見“安全性”)。信號(hào)蛋白能夠激發(fā)T細(xì)胞的活性和遷徙能力,通過嵌入一個(gè)信號(hào)蛋白,例如IL-12,這些所謂的“裝甲” CAR將被用來對(duì)抗抑制性腫瘤微環(huán)境。朱諾認(rèn)為“裝甲CAR”技術(shù)將對(duì)實(shí)體腫瘤特別有效,因?yàn)閷?shí)體腫瘤的微環(huán)境及其強(qiáng)力的免疫抑制機(jī)理使得提高抗癌反應(yīng)更為艱難。 和朱諾一樣,位于德州休斯頓的標(biāo)立肯制藥公司(Bellicum Pharmaceuticals)也在著手改進(jìn)下一代CAR-T細(xì)胞療法。比如,為了更好地控制CAR-T細(xì)胞的抗原激活,標(biāo)立肯將雙協(xié)同刺激組件從抗原識(shí)別組件上分離,移至一個(gè)單獨(dú)的分子開關(guān)上,該分子開關(guān)可以通過小分子藥物控制。這樣的T細(xì)胞也被稱作GoCAR-T細(xì)胞,只有當(dāng)癌細(xì)胞和藥物同時(shí)存在的情況下才會(huì)被激活。 除了調(diào)整CAR-T細(xì)胞自己的組分,研究者們也在測(cè)試將該受體引入患者細(xì)胞的不同方法。在休斯頓的安德森癌癥中心,勞倫斯·庫珀(Laurence Cooper)和他的同事們正在使用一種名為“睡美人”的非病毒系統(tǒng),由明尼蘇達(dá)大學(xué)的佩里·哈克特(Perry Hackett)授權(quán)使用。 該系統(tǒng)利用了一個(gè)源自魚的轉(zhuǎn)座子來將任何想要的基因插入基因組中。庫珀說:“這個(gè)系統(tǒng)利用了電轉(zhuǎn)化來將睡美人系統(tǒng)中的組件引入T細(xì)胞?!彼M撓到y(tǒng)會(huì)比使用病毒載體更簡(jiǎn)單也更經(jīng)濟(jì)。 交易的狂歡在過去的幾年里,整個(gè)產(chǎn)業(yè)就像一個(gè)忙碌的蜂房。有半打的公司達(dá)成了總價(jià)值超過五億美元的交易。除了此類療法可以預(yù)見的經(jīng)濟(jì)前景之外,這股狂歡也可能部分歸因于一個(gè)事實(shí):為了填補(bǔ)藥物需求的空缺,管理當(dāng)局為CAR-T療法大開綠燈。很多此類的療法都被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)認(rèn)定為孤兒藥或突破性療法,伴隨而來的是加速審核,進(jìn)而更快進(jìn)入市場(chǎng),更早帶來經(jīng)濟(jì)回報(bào)。例如,在2014年11月,F(xiàn)DA認(rèn)定朱諾的JCAR015為孤兒藥。凱德用于治療難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤的KTE-C19最近也被美國(guó)FDA以及歐洲藥品管理局授予了同樣的認(rèn)證。賓夕法尼亞州大學(xué)及諾華的用于治療急性淋巴性白血病的CTL019則在14年7月被認(rèn)定為突破性療法。 一個(gè)由生命科學(xué)市場(chǎng)咨詢公司Evaluate Ltd旗下的編輯團(tuán)隊(duì)EP vantage所撰寫的報(bào)告指出,雖然投資者對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的熱情在短時(shí)間內(nèi)不大可能衰退,但是對(duì)于已經(jīng)進(jìn)入這個(gè)市場(chǎng)并想要獲取巨大收益的人們來說,“這里面可能有隱藏的危險(xiǎn)”。該報(bào)告作者、生物化學(xué)家雅各布·普利特(Jacob Plieth)說:“CAR-T療法看上去似乎即將成為一個(gè)對(duì)某些癌癥類型治療的革命,但是許多風(fēng)險(xiǎn)消失在了夸張的炒作之中。為了對(duì)這些療法的開發(fā)者們及其市場(chǎng)前景有一個(gè)清晰的認(rèn)識(shí),同時(shí)評(píng)估這些療法的潛力及風(fēng)險(xiǎn)非常重要?!?/p> 臨床結(jié)果點(diǎn)燃希望2011年,賓大團(tuán)隊(duì)發(fā)表了他們的CTL019 CAR-T細(xì)胞療法在三個(gè)晚期慢性淋巴細(xì)胞白血病患者上的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果2,其中兩名患者從接受治療到四年半后的今天依然沒有復(fù)發(fā)。這些結(jié)果成為了對(duì)CAR-T細(xì)胞可以成功治療患有晚期疾病的患者的初期示范。這個(gè)團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在大約125名患者身上測(cè)試CAR-T細(xì)胞療法,總共包含六個(gè)不同的臨床試驗(yàn),分別針對(duì)兒童及成年急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤以及非霍奇金氏淋巴瘤。其它正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的CAR-T細(xì)胞療法還包括卵巢、乳腺及胰腺癌,以及間皮瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。 賓大的白血病專家及血液及骨髓移植主任 大衛(wèi)·波特(David Porter)說:“這些細(xì)胞最令人興奮的一點(diǎn)是它們能夠擴(kuò)增到很高數(shù)量,并且能夠維持長(zhǎng)時(shí)間有效?!?/p> 在最近一個(gè)賓大研究中,30名有著復(fù)發(fā)或難治性淋巴細(xì)胞白血病的兒童及成人接受了CTL019的治療,90%的患者癥狀得到了減輕,78%的患者在兩年期的研究結(jié)束時(shí)仍然健在3。此外,該文章的資深作者,費(fèi)城兒童醫(yī)院兒童癌癥研究中心轉(zhuǎn)化研究主任斯蒂芬·格魯普(Stephan Grupp)補(bǔ)充道:“極少數(shù)患者(僅有三例)在CTL019治療之后又接受了骨髓移植,說明這個(gè)方法不單單是通向移植的一座橋梁,更有可能成為骨髓移植的一種替代手段?!?/p> 在ASH年會(huì)上,格魯普又討論了一個(gè)后續(xù)的研究,包含了39個(gè)兒童患者。92%的患者在接受了CTL019的治療之后癥狀得到了改善。這些得到了改善的患者中的76%在六個(gè)月后都保持著痊愈的狀態(tài)4。格魯普說:“近三年過去了,首例接受治療的急性淋巴細(xì)胞白血病患者仍然保持痊愈的狀態(tài)。”九月,諾華承諾將斥資兩千萬美元在賓大校園里建立一個(gè)高級(jí)細(xì)胞治療中心,用于制備CAR-T細(xì)胞,預(yù)計(jì)一年后完工。賓大團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行幾個(gè)針對(duì)實(shí)體腫瘤的初期臨床試驗(yàn),包括間皮瘤、卵巢,胸腺及胰腺癌,以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。 羅森伯格所在的一個(gè)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的團(tuán)隊(duì)也報(bào)告了CAR-T細(xì)胞療法的成功案例。他們關(guān)注的是難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,這是一種侵略性疾病,如果不治療,存活期只能按月來算。在接受了針對(duì)CD19的T細(xì)胞治療之后,27位患者中的22位部分或完全康復(fù);其中10位在37個(gè)月之后依然保持痊愈狀態(tài)5。該試驗(yàn)和其他一些臨床試驗(yàn)結(jié)果都顯示,CAR-T細(xì)胞療法能夠成功治愈一些患者的白血病及淋巴瘤,而這些患者已經(jīng)找不到其他任何治療手段了。 現(xiàn)在,還有很多其他針對(duì)白血病及淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,更多試驗(yàn)會(huì)在不遠(yuǎn)的將來開始。各種臨床試驗(yàn)的成功為這個(gè)競(jìng)技場(chǎng)上的科學(xué)家打足了雞血,其中許多人都將CAR-T細(xì)胞療法視為癌癥治療的未來。安德森癌癥中心的庫珀說:“我相信這些臨床試驗(yàn)表明化療正在退出舞臺(tái)?!?/p>
安全性 盡管使用CAR-T細(xì)胞療法治療白血病以及淋巴瘤的治愈數(shù)量和治愈時(shí)間都在增長(zhǎng),核心問題仍然存在——第一也是最重要的是安全性。在過去幾年由賓大和朱諾開展的臨床試驗(yàn)中,已經(jīng)有五六個(gè)與治療相關(guān)的死亡案例。這些案例都是由CAR-T細(xì)胞療法的一個(gè)主要副作用導(dǎo)致的,該副作用被稱作細(xì)胞因子分泌綜合征(cytokine-release syndrome)。T細(xì)胞激活導(dǎo)致了炎癥性細(xì)胞因子的分泌,引發(fā)高燒,疼痛,高血壓等癥狀,以及更少見的肺水腫或神經(jīng)影響(如譫妄)。 研究者們認(rèn)為,所謂的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的嚴(yán)重程度和腫瘤負(fù)荷相關(guān)。腫瘤負(fù)荷是指癌癥組織的總質(zhì)量或者惡性癌細(xì)胞的數(shù)量,一個(gè)假設(shè)認(rèn)為更高的腫瘤負(fù)荷似乎容易引起更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。而且,死亡主要集中在成年人,其中部分有著嚴(yán)重的潛在健康問題,另一些則有著未確診的感染。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心和朱諾的米歇爾·薩德萊恩(Michel Sadelain)指出,有意思的是,相比成人,兒童似乎對(duì)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征更有抗性,發(fā)病后也更容易得到控制。薩德萊恩還說:“成年人對(duì)該療法的耐受度沒有兒童那么好,他們的細(xì)胞的行動(dòng)速度和持久性是不同的。”使用抗IL6抗體治療,或者在一些更嚴(yán)重的情況下,使用皮質(zhì)類固醇能夠減弱細(xì)胞因子風(fēng)暴的嚴(yán)重程度,減少注射的CAR-T細(xì)胞數(shù)量也能起到同樣的效果。 “在(針對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的)臨床試驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)與(接受CAR-T細(xì)胞治療)之前接受過高劑量化療的患者相比,接受過低劑量的化療患者受到的毒性更小,對(duì)接受(與之前相比)更低數(shù)量的工程改造T細(xì)胞的患者亦然,”美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的詹姆斯·科肯德弗(James Kochenderfer)說。 貝利肯正在和荷蘭的萊頓大學(xué)、美國(guó)國(guó)立癌癥中心等數(shù)家科研機(jī)構(gòu)合作,以開發(fā)“自殺開關(guān)”,即被嵌入CAR-T候選細(xì)胞,能夠控制T細(xì)胞激活和增殖的安全開關(guān)。朱諾的第二代“裝甲”CAR技術(shù)也包含了一個(gè)能減弱T細(xì)胞激活的機(jī)制。以色列魏茨曼研究所的齊利格·伊薩哈說:“尋找新的方式來克服CAR-T細(xì)胞的毒性非常重要?!?/p>
參考文獻(xiàn)
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