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靜脈血栓栓塞（VTE）是妊娠期和產(chǎn)褥期孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。 作者：徐靜 來源： 醫(yī)學(xué)界婦產(chǎn)科頻道 摘要：靜脈血栓栓塞（VTE）是妊娠期和產(chǎn)褥期孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。然而，由于缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)，妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞管理策略必須從觀察性的研究和非孕婦患者的推薦指南中得出。在這篇綜述中，血栓與止血婦女保健工作組成員們（GTH）總結(jié)了文獻中目前可用的的證據(jù)，為治療妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞提供了一個實用的方法。因為肝素不能通過胎盤，根據(jù)體重調(diào)整的治療劑量低分子量肝素（LMWH）是妊娠期急性靜脈血栓栓塞患者抗凝治療的選擇。據(jù)報道每日一次或二次的低分子肝素的給藥方案沒有差異，但每日二次給藥似乎是明智的，至少是圍產(chǎn)期。目前尚不清楚根據(jù)妊娠期因子Xa的活性調(diào)整低分子肝素劑量是否能得到益處。分娩方式值得關(guān)注及主要根據(jù)靜脈血栓栓塞的診斷和預(yù)產(chǎn)期之間的時間間隔。特別是，如果足月妊娠發(fā)生靜脈血栓栓塞，分娩時應(yīng)該由經(jīng)驗豐富的多學(xué)科團隊參與。哺乳期婦女，從低分子肝素重疊換到華法令是可行的?？鼓龖?yīng)持續(xù)到至少產(chǎn)后6周或最少使用3個月。盡管提供了妊娠期相關(guān)靜脈血栓栓塞的治療推薦，仍迫切需要一個精心設(shè)計的前瞻性研究比較妊娠期靜脈栓塞的不同治療方法，并明確抗凝治療的最佳持續(xù)時間和強度。 關(guān)鍵詞：靜脈血栓栓塞，深靜脈血栓，肺栓塞，低分子肝素，妊娠期，產(chǎn)褥期 介紹 缺少妊娠期血栓栓塞診斷和抗凝治療利弊的研究。在最近發(fā)表的文章里，我們系統(tǒng)地回顧了妊娠期和產(chǎn)褥期深靜脈栓塞和肺栓塞的診斷并提出了診斷策略。本文是針對妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞的治療策略進展。由于缺乏相應(yīng)的研究資料，治療策略主要是從非妊娠患者的研究中推斷出來，考慮到孕婦和胎兒的特定風(fēng)險和益處。孕婦患有急性靜脈血栓栓塞，尤其在近端深靜脈栓塞或肺栓塞，應(yīng)住院或在門診接受治療時密切隨訪，最初診斷靜脈血栓栓塞的第一個2–3周后復(fù)發(fā)風(fēng)險最高。 實驗室檢查和生物標記物 在抗凝治療之前和初期，常規(guī)的血液檢查參數(shù)，如全血細胞計數(shù)、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間(aPTTs)、肝腎功能檢查及電解質(zhì)應(yīng)進行測試，以排除嚴重凝血障礙和排除肝腎功能不全。盡管沒有特異的數(shù)據(jù)可用于孕婦、但已證實為子癇前期的婦女中腦鈉肽（BNP）和N末端肽（NT－腦鈉素前體）和心臟肌鈣蛋白I或T的檢查結(jié)果可以識別患者右心室功能受損或心肌損害以及增加早期死亡的風(fēng)險。這些婦女需要特別護理和密切監(jiān)測，并應(yīng)在發(fā)現(xiàn)時就轉(zhuǎn)移到ICU。 妊娠期的抗凝治療 推薦1–肝素不能通過胎盤屏障。因此可以作為妊娠期靜脈血栓栓塞治療的藥物選擇。通常來說，根據(jù)體重調(diào)整的充分劑量的低分子肝素皮下注射優(yōu)于普通肝素。根據(jù)目前的證據(jù)，對于無并發(fā)癥的妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞不支持常規(guī)使用維生素K拮抗劑，新型口服抗凝藥，磺達肝素和依諾肝素。然而，如果肝素由于副作用影響有禁忌的話，磺達肝素和依諾肝素是一種治療選擇。 低分子肝素–每日一次或兩次的劑量 表1 低分子肝素–1次/日或2次/日的給藥方案 推薦2-根據(jù)體重調(diào)整充分劑量的低分子肝素每日一次或二次給藥方案治療妊娠期急性靜脈血栓栓塞是可行的。根據(jù)目前的證據(jù)，每日一次的劑量似乎是合適的，且限制了注射次數(shù)。盡管不能確定是否每日兩次給藥有較低的出血風(fēng)險，但作者提倡圍產(chǎn)期切換成每日兩次的給藥方案，因為這樣可以避免分娩時高aXa水平。 低分子肝素-維持治療 推薦3-因為沒有研究比較妊娠患者充分劑量與改良劑量的低分子肝素用藥方案優(yōu)劣，目前尚不清楚是否充分治療劑量的低分子肝素可以減少到一個中間劑量以便為繼續(xù)妊娠的孕婦提供靜脈血栓栓塞的二級預(yù)防。特別是，減少劑量應(yīng)考慮降低孕婦妊娠期間出血或靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險。 妊娠期使用低分子肝素的監(jiān)測 表2. 孕期監(jiān)測抗Xa因子的水平 表3.普通肝素劑量調(diào)整的推薦。最好是采取aPTT的目標范圍與當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)試劑aPTT的結(jié)果比值和臨床專業(yè)知識 推薦4-根據(jù)目前的證據(jù)，不推薦使用常規(guī)aXa檢查的方法監(jiān)測妊娠期間低分子肝素治療劑量。臨床終點研究評估強烈需要弄清楚是否孕婦會真的從低分子肝素的監(jiān)測和劑量調(diào)整策略中受益，減少復(fù)發(fā)靜脈血栓栓塞和出血并發(fā)癥的風(fēng)險。然而，aXa水平的測量可能有助于復(fù)發(fā)風(fēng)險很高的靜脈血栓栓塞患者，萬一治療失敗的情況下（例如盡管足夠的劑量靜脈栓塞仍復(fù)發(fā)），或出血并發(fā)癥發(fā)生。當(dāng)婦女極端體重（即＜50或＞100公斤）伴腎功能不全者，aXa的水平測定也要考慮。我們推薦在分娩過程中對妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞婦女中抗凝血酶缺乏患者的抗凝治療使用aXa的水平測定和調(diào)整劑量以達到治療aXa的水平。 普通肝素的抗凝治療 當(dāng)?shù)头肿痈嗡夭荒苁褂没蚱胀ǜ嗡貎?yōu)于低分子肝素，例如：妊娠36周以上的急性靜脈血栓栓塞，疑似大面積的肺栓塞，有高風(fēng)險出血并發(fā)癥的或嚴重腎功能損壞。當(dāng)給予治療劑量的普通肝素，推薦負荷量（例如80 U/kg)，接下來繼續(xù)靜脈輸注（例如18 U/kg) 實現(xiàn)1.5到2.5倍延長的aPTT。使用普通肝素要求監(jiān)測aPTT，aPTT水平對應(yīng)0.3-0.7 U/mL 的aXa水平，負荷量的4-6小時必須監(jiān)測aPTT，接下來的監(jiān)測見表3。當(dāng)aPTT水平在治療范圍內(nèi)，至少每日檢查一次。 血小板的檢測 目前的指南沒有提出常規(guī)的血小板檢查。然而，接受普通肝素治療超過5天的術(shù)后患者在治療的第4-14天中每2-3天行血小板監(jiān)測。 分娩期的抗凝治療 表4. 使用治療劑量抗凝藥的患者椎管內(nèi)麻醉。根據(jù)歐洲麻醉學(xué)會推薦使用治療劑量的抗凝治療沒有從置管前和移管后使用的最小時間間隔：因為抗凝劑在2個半衰期后仍有25%的剩余抗凝活性，具有減少的防血栓形成和降低出血的風(fēng)險，通常允許使用椎管內(nèi)麻醉。在4至5個半衰期后，抗凝劑剩余的活性預(yù)計將低至3.1%-6.2%。在嚴重腎功能損害的情況下，半衰期大幅延長。 推薦5-在分娩發(fā)動前或引產(chǎn)前以及剖宮產(chǎn)前至少24小時，低分子量肝素的治療應(yīng)該停止。當(dāng)APTT正常時，治療劑量的低分子肝素停藥至少24小時后或靜脈輸注普通肝素治療至少停止4-6小時后，椎管內(nèi)麻醉才可以操作。已接受椎管內(nèi)麻醉的抗凝治療的婦女應(yīng)密切監(jiān)測脊髓內(nèi)血腫的發(fā)生。 產(chǎn)褥期抗凝 推薦6-可以在產(chǎn)褥期繼續(xù)使用LMWH抗凝治療或切換到華法令，有重疊的階段，需要頻繁監(jiān)測INR。 靜脈血栓栓塞二級預(yù)防的持續(xù)時間 推薦7-通過現(xiàn)行指南中靜脈血栓栓塞相關(guān)風(fēng)險推薦的推斷，我們發(fā)現(xiàn)急性靜脈血栓栓塞的孕婦應(yīng)抗凝治療最少3個月，至少在整個妊娠期和產(chǎn)后6周。 母體抗凝治療的風(fēng)險 準媽媽的風(fēng)險主要是靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)和出血并發(fā)癥，特別是妊娠期間。肝素還可引起其他并發(fā)癥，如疼痛和注射部位損傷、皮膚過敏反應(yīng)，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，肝素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥，應(yīng)當(dāng)長期管理。 靜脈血栓栓塞的復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險 表5. 妊娠期急性靜脈血栓栓塞的肝素治療方案和結(jié)局 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 推薦8-肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥在妊娠婦女是非常罕見的。孕婦疑似有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，咨詢血液科專家或有經(jīng)驗的血栓專家確定是否使用替代的抗凝血劑，如依諾肝素或磺達肝素。 肝素誘導(dǎo)的皮膚過敏反應(yīng) 肝素誘導(dǎo)的皮膚反應(yīng)主要由遲發(fā)型過敏反應(yīng)引起的（DTH;稱IV型過敏反應(yīng)）肝素引起的遲發(fā)性過敏反應(yīng)比以前認為的更多見，在超過20％的妊娠期肝素治療的婦女中觀察到。患者常在肝素注射部位出現(xiàn)瘙癢性紅斑或紅斑。如果在懷孕期間出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)，最務(wù)實的選擇似乎是切換到另一個肝素。然而，肝素之間的交叉反應(yīng)性較高（33%-73％），已證明具有高分子量的肝素更可能誘發(fā)皮膚過敏反應(yīng). 在交叉反應(yīng)的情況下，可考慮依諾肝素或磺達肝素的替代抗凝治療。 肝素誘導(dǎo)的骨折疏松 所謂妊娠相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥是罕見的，被認為是多因素的，與飲食因素（例如，低鈣攝入量和維生素D不足）和遺傳因素（例如，維生素D或雌激素受體基因多態(tài)性）有關(guān)。使用肝素也可能增加骨吸收的速度。肝素相關(guān)的骨質(zhì)疏松性骨折在2%-5%的長期肝素治療的患者中觀察到，普通肝素和低分子肝素都有潛在的骨量產(chǎn)生減少和增加骨折的風(fēng)險，然而，低分子肝素的骨折風(fēng)險大幅降低，因為低分子肝素對成骨細胞和破骨細胞親和力低。盡管有妊娠期和產(chǎn)褥期使用低分子肝素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥狀的零星報道， 但低分子肝素仍被認為象普通肝素一樣至少是安全和有效的，在大多數(shù)有使用肝素指征的長期治療中取代了普通肝素。是否預(yù)防性補鈣使孕婦避免使用肝素引起的骨質(zhì)疏松，降低骨折的風(fēng)險尚未研究。 抗凝治療中的胎兒風(fēng)險 妊娠期考慮使用抗凝治療，胎兒的安全是一個重要的問題。肝素不通過胎盤，因此對胎兒出血風(fēng)險沒有影響，普通肝素也不出現(xiàn)在母乳中，母乳中可發(fā)現(xiàn)少量的低分子肝素?；沁_肝素是一種人工合成的五糖因子Xa抑制劑，像低分子肝素一樣，通過高親和力與抗凝血酶的可逆結(jié)合發(fā)揮作用。維生素K拮抗劑可通過胎盤，妊娠的頭三個月香豆素暴露可導(dǎo)致嚴重的胎兒畸形。華法林和醋硝香豆素可用于哺乳期婦女。其他抗凝劑都不宜使用。 威脅生命的子癇前期治療選擇 溶栓治療 推薦9-因為母兒可能的風(fēng)險，妊娠期系統(tǒng)的溶栓治療僅應(yīng)當(dāng)用于威脅生命的子癇前期的治療。 下腔靜脈濾器 推薦10-妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞不推薦使用下腔靜脈濾器除非使用足量抗凝劑仍復(fù)發(fā)的子癇前期或抗凝治療存在嚴重的禁忌證患者。 有威脅的下肢的深靜脈血栓治療選擇 推薦11-因為早期血栓清除以免后期廣泛的深靜脈栓塞的報道很少，介入或手術(shù)取栓應(yīng)僅視為當(dāng)下肢深靜脈血栓形成（即股豆腫）操作。因此，大多數(shù)情況下與妊娠相關(guān)的靜脈血栓，抗凝藥物治療仍然是首選的治療方法。 妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞的長期預(yù)后 血栓后綜合征 由于妊娠相關(guān)深靜脈栓塞往往涉及髂靜脈、股靜脈，很多范圍大的深靜脈血栓女性有長期后遺癥。長期使用低分子肝素的好處是髂靜脈不易形成栓塞，盡管這一數(shù)據(jù)來自非妊娠患者，但妊娠期深靜脈栓塞中髂靜脈栓塞更常見。缺乏妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞長期預(yù)后的臨床數(shù)據(jù)。（PTS）血栓后綜合征的典型癥狀是持久的腿部腫脹，疼痛，痙攣，沉重感，感覺異常，色素沉著，靜脈擴張，有時明顯的潰瘍，可出現(xiàn)在急性血栓事件發(fā)生后數(shù)月或數(shù)年。非妊娠患者，血栓后綜合征與靜脈栓塞復(fù)發(fā)增加相關(guān)。非妊娠期，血栓后綜合征的臨床癥狀持續(xù)存在25-50%的下肢深靜脈血栓后的病例，大約5-10%報道有嚴重的血栓后綜合征。 壓迫治療 推薦12-壓迫治療涉及推薦使用繃帶壓迫或彈力襪壓迫，至少在整個妊娠期和產(chǎn)褥期，因為在早期階段可減輕癥狀和防止以后的后遺癥如血栓后綜合征?；诜侨焉锶巳旱臄?shù)據(jù)，如果血栓后綜合征的癥狀持續(xù)，近端深靜脈血栓的壓迫治療應(yīng)持續(xù)至少2年甚至更長的時間。
結(jié)論 因為缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)，妊娠相關(guān)的靜脈栓塞只能從小樣本的觀察數(shù)據(jù)和非妊娠患者的指南中推斷。在現(xiàn)有的證據(jù)基礎(chǔ)上，根據(jù)體重調(diào)整的充分劑量的低分子肝素是妊娠期抗凝治療的選擇。每日一次或二次的低分子肝素都是可以的，但是每日二次的低分子肝素似乎更明智，特別是圍產(chǎn)期。目前尚不清楚是否根據(jù)因子Xa活性調(diào)整劑量有什么益處。分娩時的處理值得特別的關(guān)注和取決于靜脈血栓栓塞的診斷時間和預(yù)產(chǎn)期之間的時間間隔。特別是，如果足月出現(xiàn)靜脈血栓栓塞的表現(xiàn)，分娩應(yīng)由經(jīng)驗豐富的多學(xué)科團隊參與。目前使用的不同抗凝管理策略總結(jié)在圖2。我們的結(jié)論是迫切需要精心設(shè)計的前瞻性研究來比較妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞的不同處理方法。 縮寫： aPTT 活化部分凝血活酶時間 aXa 抗Xa因子水平 BNP 腦鈉肽 DTH 遲發(fā)型過敏反應(yīng) DVT 深靜脈血栓 GCS 彈力襪 HIT 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 LMWH 低分子肝素 NOAC 新型口服抗凝藥 PE 肺栓塞 PPH 產(chǎn)后出血 PTS 血栓后綜合征 rt-PA 重組組織型纖溶酶原激活劑 UFH 普通肝素 VKA 維生素K拮抗劑 VTE 靜脈血栓栓塞癥 參考文獻 略 |
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