視野中兩只小鼠正靠在一起，謹(jǐn)慎瞄著著盤中的食物。這時其中一只小鼠轉(zhuǎn)向左邊，它突然意識到，并非只有食物是它們共有的--它們的前后腿被緊緊的綁在了一起，一條縫合線順著身體蜿蜒而下，連接著皮膚。而在皮膚之下，動物們被連接在一起，事實上，他們共享著彼此的血液。

連體(Parabiosis)是一種非常古老的手術(shù)技術(shù)，距今已有150年。這種技術(shù)融合了兩個活體動物的血液循環(huán)系統(tǒng)。（連體的英文Parabiosis一詞，來源于希臘語para，代表并肩作戰(zhàn)，bios 代表生命。）它模仿了自然界中共享血液供應(yīng)的實例，如子宮里分享一個胎盤的連體雙胞胎或動物。

在實驗室，連體為探索動物血液中的循環(huán)因子在其他個體體內(nèi)如何作用提供了寶貴的機會。連體大鼠實驗在內(nèi)分泌學(xué)，腫瘤生物學(xué)和免疫學(xué)都獲得了大量突破性進展，然而這些發(fā)現(xiàn)大都發(fā)生在35年前。但由于某些原因，這項技術(shù)在20世紀(jì)70年代后漸漸淡出了人們的視野。

然而在過去的幾年，有幾個實驗室重新啟用了連體技術(shù)，尤其是在衰老研究領(lǐng)域?？茖W(xué)家們通過融合年長小鼠和年幼小鼠的循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了一些值得注意的現(xiàn)象。在幾乎所有受檢組織，如心臟，大腦，肌肉中，年幼小鼠的血液似乎給衰老的器官帶來了新的活力，使年長小鼠變得更強壯，更聰明，更健康，甚至皮毛也更有光澤?，F(xiàn)在這些實驗室正在積極尋找年輕血液中使器官重獲青春的關(guān)鍵因子。去年九月，在加州開展的一項臨床試驗，首次檢測了年輕的血液在年長的老年癡呆癥患者中的效果。

進行此項臨床試驗的公司創(chuàng)始人，斯坦福大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家Tony Wyss-Coray稱，“這是一種返老還童的現(xiàn)象，我們正在重啟衰老時鐘”。

而他同事的觀點則更為謹(jǐn)慎。哈佛大學(xué)的干細(xì)胞科學(xué)家Amy Wagers說：“我們并沒有使動物免于衰老回復(fù)青春，而是在重建組織功能?！?Amy Wagers在年幼小鼠血液中發(fā)現(xiàn)了肌重生因子，她認(rèn)為這些因子并沒有使衰老的組織恢復(fù)青春，而是在幫助組織修復(fù)損傷。她強調(diào)，沒人能證明，也沒人能保證年輕血液能延長生命。然而，她相信年輕血液或其中的某些因子能幫助老年人從手術(shù)中更好的恢復(fù)，或者治療老年疾病。

來自馬里蘭貝塞斯達(dá)美國國立衰老研究所神經(jīng)生物學(xué)實驗室的主任Mark Mattson表示：“這非常令人興奮。讓人不禁聯(lián)想，我或許應(yīng)該存儲一點我外孫的血液，以便我以后得了認(rèn)知問題時使用?！边@位從未涉及連體技術(shù)的科學(xué)家半開玩笑的說。

兩種力量

最早有記載的連體實驗是在1864年由生理學(xué)家Paul Bert操作的，那時他分別在兩只白化鼠兩側(cè)截取一條皮膚，然后將兩只小鼠縫合在一起，他希望創(chuàng)建一個共享的循環(huán)系統(tǒng)。接下來的工作由生物體自身完成：隨著毛細(xì)血管重生，自然愈合過程將動物的循環(huán)系統(tǒng)融合在了一起。Bert發(fā)現(xiàn)給其中一只小鼠的血管注射的液體很容易進入另一只小鼠的血管。這項研究使他獲得了1866年的法國科學(xué)院獎。

自Bert最初的實驗以來，實驗過程就沒有大的改變。在水螅（一種與水母類似的小型水生無脊椎動物），青蛙和昆蟲身上也進行過類似的實驗，但是嚙齒類動物術(shù)后恢復(fù)的效果最好。一直到十九世紀(jì)中旬，科學(xué)家們利用連體小鼠和大鼠研究了各種各樣的生理現(xiàn)象。例如，一個研究小組利用連體提出了齲齒并非由于血液中的糖造成的。實驗過程中，配對中一只大鼠每天進食一定量的葡萄糖，配對大鼠由于共享循環(huán)系統(tǒng)而擁有相似的血糖水平，但是卻只有那只每天吃糖的大鼠患有齲齒。

康奈爾大學(xué)的生物化學(xué)及老年病學(xué)專家Clive McCay是第一個將連體技術(shù)應(yīng)用于老年病研究的科學(xué)家。1956年，他的研究團隊融合了69對不同年齡的大鼠，配對由一只1.5個月的大鼠和一只16個月的大鼠組成，相當(dāng)于一個5歲的兒童和一個47歲的中年人?！叭绻麅芍淮笫蟛荒鼙舜诉m應(yīng)，那么其中一只會咬下另一只的頭?！毖芯咳藛T在論文中描述到。結(jié)合之后大約一到兩周后，69對中的11對死于未知的連體生活病，推測可能是組織排斥造成的。

如今，連體技術(shù)更注意降低動物的不適感和死亡率。曾經(jīng)使用連體技術(shù)的斯坦福神經(jīng)生物學(xué)家Thomas Rando表示：“我們仔細(xì)觀察了小鼠，并與動物保護委員會進行了長時間的探討?！蓖詣e和大小的小鼠在連體前要相互熟悉兩周，手術(shù)要在無菌環(huán)境下進行，并需要加熱器械，施行麻醉和注射抗生素以防止感染。用基因類型相近的實驗室近親交配的小鼠似乎能降低連體生活病的幾率。這樣的連體小鼠進食，進水，行為正常，并且能成功分離。

在McCay第一次衰老試驗中，經(jīng)過9-18個月的連體生活，年長小鼠的骨密度和體重都變得和年幼小鼠相似。15年以后的1972年，兩位加州大學(xué)的研究人員探索了年長-年幼小鼠配對的壽命，發(fā)現(xiàn)實驗組年長小鼠較對照組年長小鼠壽命延長了4至5個月，首次表明年輕血液可能影響壽命。

盡管有如此有趣的發(fā)現(xiàn)，但連體技術(shù)仍逃脫不了被淘汰的命運。連體技術(shù)歷史的研究者們推測，這可能是因為過去的研究者認(rèn)為已經(jīng)利用連體技術(shù)解答了全部能回到的問題，亦或者是獲得研究所的批準(zhǔn)從而進行連體研究的門檻已經(jīng)設(shè)定得過高。然而，無論如何，直到干細(xì)胞學(xué)家Irving Weissman使連體技術(shù)重見天日以前，該技術(shù)一直在停滯中。

追本溯源

1955年，16歲的Weissman在蒙大拿州大瀑布城醫(yī)院的一位病理學(xué)家的指導(dǎo)下，學(xué)習(xí)了如何將小鼠連體。他的導(dǎo)師當(dāng)時正在研究抗原移植?？乖羌?xì)胞或組織表面蛋白，能決定移植細(xì)胞或組織是否會被受體的排斥。Weissman還記得當(dāng)時在配對中的一只小鼠血液中加入熒光示蹤物，然后觀察它在兩只小鼠體內(nèi)來回穿梭?！斑@真令人吃驚”他說道。

Weissman花了近30年繼續(xù)研究干細(xì)胞和自然連體生物的再生，如海鞘屬的星海鞘（Botryllus schlosseri）。1999年，Weissman在斯坦福實驗室的博士后Wagers，想研究造血干細(xì)胞的活動和生活狀態(tài)，因此Weissman建議她使用連體小鼠，并用熒光標(biāo)記追蹤配對中的一只小鼠。Wagers的實驗為造血干細(xì)胞的特性和遷移研究帶來了兩個重大發(fā)現(xiàn)。實驗也給了她在斯坦福的同事們帶來了靈感。

2002年，Rando 實驗室博士后Irina Conboy在學(xué)術(shù)討論會上講述Wager的一篇論文，而Irina的丈夫，同為實驗室博士后的Michael Conboy正在會議室的后排打瞌睡。當(dāng)她提到將小鼠融合在一起時他猛然驚醒。Michael 說：“關(guān)于衰老我們已經(jīng)討論了很多年，我們認(rèn)為全身的細(xì)胞和組織似乎是手拉手一起跌入“地獄的”，然而他們卻沒能設(shè)計一個可行的實驗去發(fā)現(xiàn)究竟是什么協(xié)調(diào)了身體的全面衰老。

“我想到‘對了，他們在共享血液’，”Michael說。“這也許能回答我們討論了很多年的疑問”。在演講的最后，他跑到Irina和Rando面前。而他還沒說完他的想法，Rando就迫不及待的說：“讓我們試試看吧?！?/p>

Rando實驗室同Wager實驗室合作，Wager實驗室的研究人員開展年長/年幼小鼠配對實驗并教給Michael技術(shù)。Rando表示他并沒期待這個想法能成功，但它確實成功了。五周之內(nèi)，年輕血液通過使衰老的干細(xì)胞重新開始分裂，顯著的重生了年老小鼠的肌肉和肝臟細(xì)胞。研究組還發(fā)現(xiàn)年輕血液能夠強化年老小鼠腦細(xì)胞的生長，盡管他們在2005年發(fā)表的論文中并沒有提及這一結(jié)果。總而言之，結(jié)果暗示血液中確實存在著令人難以捉摸的因子，這些因子能協(xié)調(diào)不同組織的衰老。

在研究組發(fā)表了這一結(jié)果后，Rando的電話就開始響個不停。一些電話來自男性健康雜志，他們正在尋找形成肌肉的方法，另一些則是著迷保健的人們。他們希望了解年輕血液能否延長壽命。盡管這些來自二十世紀(jì)七十年代的實驗現(xiàn)象是真的，但依舊沒有人能合理的檢測這一想法。這將是一項既昂貴又極度耗費人力的實驗。

于是，原研究組的成員擴展研究范圍，各自研究究竟是什么在血液中扮演著重生因子的角色。2008年，Irina和MichaelConboy夫婦在加州大學(xué)伯克利分校將肌重生與能促進細(xì)胞分裂的Notch信號通路的激活，或是與阻礙細(xì)胞分裂的轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor ，TGF-β）信號通路的失活有關(guān)。緊接著在2014年他們又發(fā)現(xiàn)了一個存在于血液循環(huán)中的抗衰老因子：催產(chǎn)素（oxytocin），一種由腦垂體分泌的生育相關(guān)的荷爾蒙?，F(xiàn)在催產(chǎn)素已成為了美國藥物食品監(jiān)管局審批通過的藥物，用于輔助懷孕婦女生產(chǎn)。催產(chǎn)素在男女中都隨著年齡增長而減少，當(dāng)對年長小鼠全身注射催產(chǎn)素時，這種荷爾蒙在幾周內(nèi)就能迅速的通過激活肌干細(xì)胞重建肌肉。

全身器官

2004年，Wagers在哈佛大學(xué)建立了自己的實驗室，繼續(xù)抗衰老研究。在各種器官系統(tǒng)專家的幫助下，她評估了年輕血液對不同器官的影響。劍橋的神經(jīng)科學(xué)家Robin Franklin和Wagers的團隊共同發(fā)現(xiàn)了年輕血液有助于修復(fù)年老小鼠的受損脊髓。與此同時，團隊同哈佛大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Lee Rubin一起發(fā)現(xiàn)了年輕血液能促進形成大腦和嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)中新的神經(jīng)元。此外，在同波士頓布里格姆女子醫(yī)院的心臟病學(xué)家Richard Lee的合作中，Wagers發(fā)現(xiàn)年輕血液能逆轉(zhuǎn)由于年齡造成的心肌壁變薄。

在與Richard Lee的合作中，Wagers開始篩選那些在年輕血液中特別“豐富”的蛋白。其中一個蛋白引起了研究人員的注意，即生長分化因子11（growth differentiation factor11, GDF11）。Wagers和Lee發(fā)現(xiàn)直接單獨注入GDF1就足以增加肌肉的力量和耐力，并能逆轉(zhuǎn)肌干細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的DNA損傷。盡管這項老鼠實驗沒有被其他實驗室成功重復(fù)，但是在果蠅中發(fā)現(xiàn)的一種類似蛋白能延長果蠅的壽命，防止肌肉萎縮。

這些發(fā)現(xiàn)表明連體技術(shù)已經(jīng)在相關(guān)實驗室中重新流行起來了。Rando隔壁實驗室的Wyss-Coray曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)在老年人和老年癡呆癥病人的血液中，某些蛋白和生長因子的水平會有很大的改變?；赗ando實驗室未發(fā)表的大腦研究，他在年長/年幼配對小鼠中發(fā)現(xiàn)16只年長小鼠的神經(jīng)元生長確實增加了，而配對的年幼小鼠的神經(jīng)元生長減緩了。單獨使用血漿也起到了相同的效果。Wyss-Coray說道：“我們沒有必要替換全血，這就像藥一樣?！苯酉聛恚芯拷M觀察了大腦的整體變化，并發(fā)現(xiàn)年幼的血漿能激活年長小鼠大腦的可塑性和記憶形成，并促進學(xué)習(xí)和記憶能力。Wyss-Coray說：“這個結(jié)果簡直令人難以置信?！?/p>

審稿人也不敢相信。Wyss-Coray說他第一次提交論文時被拒絕了，理由是這個實驗結(jié)果太好而讓人覺得不太可信。所以他的研究團隊在加州大學(xué)舊金山分校花了1年的時間讓不同的工作人員用不同的儀器和工具重復(fù)了這一實驗，并獲得了相同的結(jié)果。Wyss-Coray說：“現(xiàn)在，我可以很肯定的說年輕血漿是有效的”。

他的研究最終在五月末發(fā)表，并引起了一家香港公司的注意，這家公司的擁有者有老年癡呆家族的遺傳病史。老年癡呆癥是一種神經(jīng)元丟失的疾病。家族中的一個成員在接受了輸血后癥狀暫時有所緩解。因此這家公司希望為Wyss-Coray提供資金用以將他的研究轉(zhuǎn)化為臨床試驗。Wyss-Coray在加州門羅公園創(chuàng)立了公司Alkahest，去年九月在斯坦福開始了一項隨機對照雙盲試驗，測試用年輕血漿治療老年癡呆病的安全性和有效性。18個病人都超過50歲，其中6個接受了輸血，這些血漿均來自30歲以下的男性。除了觀察病征的變化，研究人員利用腦部掃描和血液中的標(biāo)志蛋白來作為評判依據(jù)。

壞血

雖然Wagers急于看到結(jié)果，但是她也很擔(dān)心實驗一旦失敗將很難解釋，而且可能使整個研究受挫?？赡艿那闆r包括30歲捐獻者的血漿并沒有包含對老年癡呆有益的因子。Wagers，Rando和其他研究者更希望對實驗室合成的特定血液因子或已知因子的組合進行試驗，因為這些因子的機制已經(jīng)明確了。

另一個長期存在的顧慮在于年輕血液通常引起的干細(xì)胞激活是否會在一段時間后引起過多的細(xì)胞分裂。Rano說：“我的顧慮是長期用血漿或藥物重激活年長動物的細(xì)胞可能會增加癌癥的風(fēng)險。盡管我們已經(jīng)了解了如何使細(xì)胞變得年輕，但是我們還是想做的更謹(jǐn)慎?！?/p>

Michael Conboy擔(dān)憂是則是另一個問題：他已經(jīng)目睹了太多的配對小鼠由于連體疾病而死亡，因此在人類身上的試驗需要更加謹(jǐn)慎。他對每一項需要老年人長期大量輸血的試驗都很謹(jǐn)慎。Alkahest的CEO Karoly Nikolich表示，他完全理解這種安全性的考慮，但同時強調(diào)數(shù)百萬例血液或血漿的輸血已經(jīng)安全成功地實施了。Alkahest的首項研究有望在今年年底得出結(jié)果，公司計劃啟動更多的試驗測試年輕血漿對不同的腦部退化疾病和老年病的治療能力。

即便所有對年輕血液的顧慮都是合情合理的，不可否認(rèn)的是，年輕血液確實給陷入迷霧的抗老領(lǐng)域重新帶來了希望。在過去的20年間，研究人員已經(jīng)提出了各種抗衰老方法，包括限制每天的卡路里攝??；白藜蘆醇（一種葡萄皮中的化學(xué)物質(zhì)）；端粒酶（一種保護染色體完整性的酶）；雷帕霉素（一種能延長老鼠的壽命的免疫抑制藥物）；干細(xì)胞（隨著人年齡增長數(shù)量減少，功能減退）。

其中已經(jīng)證明限制卡路里和注射雷帕霉素，能有效減緩或逆轉(zhuǎn)許多哺乳動物組織的衰老問題，但是并沒有將其轉(zhuǎn)化為抗衰老的治療手段。因為前者在靈長動物中的實驗備受爭議，而后者存在中毒的副作用。

而年輕血液在相比之下，似乎能阻止衰老帶來的影響，同時對人有更小的安全隱患。目前為止，來自多個實驗室的采用了連體實驗進行衰老研究。但是科學(xué)家們和倫理學(xué)家們?nèi)耘f擔(dān)心，在證明其安全性和有效性之前就對未經(jīng)臨床試驗批準(zhǔn)的人群進行治療。Mattson警告說，未經(jīng)當(dāng)局許可的干細(xì)胞移植已經(jīng)成為了一個急速發(fā)展的產(chǎn)業(yè)，而未經(jīng)當(dāng)局許可的年輕血液的輸血似乎更容易。明尼蘇達(dá)大學(xué)的生物倫理學(xué)家Leigh Turner則表示：“你經(jīng)常能看到許多暴利的市場其實是基于不那么可信的成果形成?！?/p>

目前，任何年輕血液或血漿能延長生命的聲明都是騙人的，它們并沒有數(shù)據(jù)支持。能夠驗證這些聲明的實驗至少需要6年。首先要等到老鼠衰老，然后等到他們自然死亡，再等到數(shù)據(jù)分析。

MichaelConboy說：“如果我們有足夠的經(jīng)費來進行實驗就會去做，而事實上我們并沒有這么多經(jīng)費。但是我希望在世界上某個地方有人會進行這個實驗?！?/p>