促性腺激素釋放激素類似物（gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRHa）是一種人工合成的促性腺激素釋放激素，其種類包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 （gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）和促性腺激素釋放激素拮抗劑 （gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-A）。目前這兩類激素，尤其 GnRH-a，在臨床上被廣泛用于多種婦產(chǎn)科疾病的治療?，F(xiàn)就 GnRH-a 和 GnRH-A 的特點(diǎn)和應(yīng)用進(jìn)行概述。

GnRH-a 和 GnRH-A 介紹

1. GnRH-a

（1） 作用原理：正常情況下，下丘腦分泌的 GnRH 可刺激垂體分泌 FSH 和 LH，進(jìn)而刺激卵巢分泌性激素，構(gòu)成下丘腦 - 垂體 - 卵巢調(diào)節(jié)系統(tǒng)。當(dāng)外源性 GnRH-a 占據(jù)了垂體的 GnRH 受體后，垂體就不再對(duì)正常 GnRH 起反應(yīng)，結(jié)果下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸被阻斷，卵巢激素分泌減少至絕經(jīng)后水平。

（2） 自身特點(diǎn)：首次給藥初期，具有「flare up」效應(yīng) (點(diǎn)火效應(yīng))，即短暫刺激 FSH 和 LH 升高的作用，從而使卵巢分泌激素短暫升高，大約持續(xù) 7 天。停藥后垂體功能會(huì)完全恢復(fù)，具有正常月經(jīng)周期的女性停藥后卵巢功能的恢復(fù)約需 6 周。

（3）不良反應(yīng)：主要引起的低雌激素血癥有關(guān)癥狀，用藥后患者可提前出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、出汗、煩躁、失眠、情緒不穩(wěn)定、性欲減退、關(guān)節(jié)疼痛以及骨質(zhì)疏松等。

（4）常用藥物：戈舍瑞林（諾雷德）、曲譜瑞林（達(dá)菲林）和亮丙瑞林（抑那通）。

2. GnRH-A

（1）作用原理：主要通過快速競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 GnRH 受體結(jié)合來阻斷 GnRH 與其受體結(jié)合，從而阻斷二聚體復(fù)合物的形成和信號(hào)的傳遞，從而抑制 LH 及 FSH 的釋放。

（2）自身特點(diǎn)：不發(fā)生「flare-up」效應(yīng)。具有靈活性，可應(yīng)用于月經(jīng)周期的任何階段，抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時(shí)間短，停藥后垂體功能即迅速恢復(fù)，抑制作用具有劑量依賴性。

（3）不良反應(yīng)：偶有惡心和頭痛發(fā)生?？赡茉斐牲S體功能不足，可適當(dāng)進(jìn)行黃體支持治療。

（4）常用藥物：西曲瑞克（思則凱）、加尼瑞克（歐加利）。

GnRH-a 的應(yīng)用

1. 子宮內(nèi)膜異位癥

GnRH-a 持續(xù)用藥可抑制雌二醇的分泌，從而抑制異位的子宮內(nèi)膜組織的增殖?？捎糜谇煽肆δ夷[或子宮腺肌病術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防，也可以用于子宮腺肌病的保守治療，可使用 GnRH-a 使腺肌瘤縮小，為放置「曼月樂」創(chuàng)造條件。用法：在月經(jīng)周期的 1～5 天使用，每次 1 支，每 4 周注射一次，一般最多使用 6 個(gè)月。

2. 子宮肌瘤

子宮肌瘤患者使用 GnRH-a，可使瘤體積縮小，減少子宮血流，從而有助于手術(shù)的實(shí)施。同時(shí)，GnRH-a 使用還能夠改善子宮肌瘤患者的貧血情況。但是，對(duì)于子宮肌瘤的保守性治療，GnRH-a 只能暫時(shí)性使肌瘤體積縮小，一般停藥后會(huì)繼續(xù)增大。但是對(duì)于 40 歲以上，接近絕經(jīng)的子宮肌瘤患者，GnRH-a 有一定的使用價(jià)值。方法：對(duì)于子宮肌瘤術(shù)前的治療，在月經(jīng)周期的 1～5 天使用，每 4 周注射一次，每次 1 支，療程為 3 個(gè)月。

3. 輔助生殖

最初的輔助生育技術(shù)常常由于內(nèi)源性的 LH 高峰導(dǎo)致許多促排卵周期由于未成熟卵泡過早破裂而放棄。隨著 GnRH 激動(dòng)劑的使用，有效地避免了這種現(xiàn)象的發(fā)生。由于抑制了內(nèi)源性 LH 峰的提前出現(xiàn)，使卵泡的發(fā)育同步化，卵子的質(zhì)量更好，也顯著提高了受孕率。促排卵的方法包括：GnRH-a 長(zhǎng)方案、GnRH-a 超長(zhǎng)方案、GnRH-a 短方案和 GnRH-a 超短方案。

4. 異常子宮出血

子宮內(nèi)膜切除術(shù)是適應(yīng)于藥物治療無效、不愿或不適合子宮切除的患者。術(shù)前使用 GnRH-a 可使子宮內(nèi)膜萎縮、子宮體積縮小、減少血管再生，使手術(shù)時(shí)間縮短，出血減少，易于手術(shù)，增加手術(shù)的安全性，且可在月經(jīng)周期任何時(shí)期進(jìn)行。用法：GnRH-a 每 28 天使用一次，療程 1～3 次。

5. 性早熟

性早熟是指女童在 8 歲前、男童在 9 歲前呈現(xiàn)第二性征發(fā)育的異常性疾病。中樞性性早熟是由于下丘腦增加了 GnRH 的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)外生殖器發(fā)育和第二性征的出現(xiàn)。GnRH-a 可抑制垂體促性腺激素的分泌亢進(jìn)，表現(xiàn)為雌二醇或睪酮的分泌的抑制、LH 峰值降低以及身高年齡 / 骨齡比例的提高。一般用法：按體重一次 50 μg/kg，每 4 周注射一次。 

6. 多囊卵巢綜合征

應(yīng)用 GnRH-a 后可抑制垂體性腺軸，使雄激素的水平降到極低，導(dǎo)致閉經(jīng)和子宮內(nèi)膜萎縮等，同時(shí)極大地改善多囊卵巢綜合征患者的多毛、高雄激素血癥、不排卵和不正常的促性腺激素惡性循環(huán)。而對(duì)于接受了克羅米芬治療后仍未排卵或未妊娠的多囊卵巢綜合征患者，在進(jìn)行促性腺激素治療的同時(shí)少量加用 GnRH-a，可降低卵巢的過度刺激和多胎妊娠的危險(xiǎn)。

7. 卵巢早衰

化療在治療惡性腫瘤的同時(shí)也給患者帶來卵巢功能的破壞，從而導(dǎo)致女性生殖能力的喪失、內(nèi)分泌功能紊亂和卵巢早衰的發(fā)生。因此，在腫瘤化療的同時(shí)保護(hù)女性的卵巢功能至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)：GnRH-a 可以用于化療患者的卵巢保護(hù)，避免卵巢早衰的發(fā)生。2015 年 3 月《新英格蘭雜志》一篇研究報(bào)道，戈舍瑞林能夠減少乳腺癌患者化療所致的卵巢早衰的發(fā)生。

值得注意的是，GnRH-a 最初使用的 1～2 周內(nèi)點(diǎn)火效應(yīng)，可促使原始卵泡發(fā)育為成熟卵泡（即分裂活躍的細(xì)胞），而化療藥物恰恰作用于分裂活躍的細(xì)胞更為敏感，增加了對(duì)卵巢的損傷。為了避免點(diǎn)火效應(yīng)，應(yīng)盡可能在化療前 1～2 周使用 GnRH-a，才能夠發(fā)揮 GnRH-a 可靠的長(zhǎng)時(shí)間的抑制促性腺激素的分泌作用。

8. 卵巢癌

促性腺激素理論認(rèn)為，促性腺激素在進(jìn)卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。研究顯示：大約 80% 以上的上皮性卵巢癌表達(dá) GnRH 受體，使 GnRH -a 治療卵巢癌成為可能。GnRH-a 除了通過抑制下丘腦 - 垂體 - 性腺軸間接抑制卵巢癌的發(fā)生發(fā)展外，還通過癌細(xì)胞上 GnRH 受體介導(dǎo)，直接抑制癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)凋亡等，并且運(yùn)用 GnRH 類似物對(duì)癌細(xì)胞的靶效應(yīng)，將其作為細(xì)胞毒性藥物載體，可提高細(xì)胞毒性藥物的功效，降低化療藥物的毒副作用。

9. 子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與雌激素密切相關(guān)，特別是 I 型子宮內(nèi)膜癌。正常子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜癌組織中均有 GnRH 受體的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)：GnRHa 能夠抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，對(duì)晚期或復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌輔助治療有 13%～27% 的緩解率。

GnRH-A 的應(yīng)用

輔助生殖

GnRH-A 能夠抑制提前出現(xiàn)的內(nèi)源性 LH 峰的控制性卵巢刺激，具有使用方便、促排卵時(shí)間短、促排卵用藥少且無「點(diǎn)火」效應(yīng)、不會(huì)產(chǎn)生囊腫、保留垂體反應(yīng)性、顯著降低 OHSS 發(fā)生率等優(yōu)點(diǎn)。用法：在給予促性腺激素超促排卵后的第 5-7 日加用 GnRH-A，常用劑型有 0.25 mg 和 3 mg 兩種，3 mg 劑型注射后如 72 h 后仍未注射 hCG 誘發(fā)排卵，需給予第 2 次用藥。0.25 mg 劑型需每日使用至注射 hCG 日。

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