血脂是血漿中總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和類脂如磷脂等的總稱。循環(huán)血液中的膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質(zhì)即載脂蛋白（Apo）結(jié)合形成脂蛋白，才能被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。大量流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)研究的證據(jù)表明，血脂異常，尤其是高膽固醇血癥，是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的致病性危險(xiǎn)因素。積極控制膽固醇水平是降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵措施。迄今為止，臨床上常用的血脂譜指標(biāo)包括TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。流行病學(xué)研究提示，TC和LDL-C是預(yù)測(cè)心血管終點(diǎn)事件最重要的血脂指標(biāo)。

自從30年前他汀類藥物進(jìn)入臨床使用，這類強(qiáng)效并安全的降低膽固醇藥物在一系列大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究中證實(shí)，他汀類藥物不僅能顯著降低LDL-C達(dá)30%~50%，并且能在長(zhǎng)期治療中顯著降低各種新發(fā)和再發(fā)心血管終點(diǎn)事件。臨床指南推薦，選擇他汀作為基礎(chǔ)降脂藥物，對(duì)已經(jīng)明確的冠心病患者或其他心血管高危患者，至少應(yīng)將LDL-C降低至<1.8 mmol/L或<2.6 mmol/L。但是，即使接受強(qiáng)化的他汀類藥物治療，并且獲得LDL-C降低達(dá)到目標(biāo)值以下，患者仍然剩留較高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，血脂專家和心血管醫(yī)師期待更加完善的血脂標(biāo)志物，以期獲得對(duì)心血管危險(xiǎn)和治療獲益更加準(zhǔn)確的評(píng)估。本文簡(jiǎn)要回顧2015年國(guó)際臨床血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化研究領(lǐng)域出現(xiàn)的進(jìn)展和面臨的新挑戰(zhàn)。

隨機(jī)雙盲對(duì)照短期（3個(gè)月）降低LDL-C療效評(píng)價(jià)的研究證實(shí)，PCSK9抑制劑對(duì)雜合子家族性高膽固醇血癥、他汀不能耐受或者最大耐受劑量的他汀治療仍不能降脂達(dá)標(biāo)的患者，均能降低LDL-C水平達(dá)50%~70%，同時(shí)顯著降低TC以及Lp(a)的水平。2015年夏天，美國(guó)FDA及歐洲EMA相繼批準(zhǔn)了兩種強(qiáng)力降低血膽固醇水平的PCSK9抑制劑（Alirocumab、Evolocumab）進(jìn)入臨床應(yīng)用。

兩項(xiàng)隨訪觀察長(zhǎng)達(dá)52周（OSLER 1、2研究，Evolocumab，2341例）、78周（ODESSEY LONG TERM研究，Alirocumab，4465例）的隨機(jī)對(duì)照研究均顯示出，使用PCSK9抑制劑降脂治療的有效性和安全性，LDL-C降低幅度超過(guò)60%，而安全性和耐受性與常規(guī)治療或安慰劑相似，并且PCSK9抑制劑治療后心血管臨床轉(zhuǎn)歸事件明顯減少。

最新一項(xiàng)高質(zhì)量的系統(tǒng)回顧及匯總分析納入24項(xiàng)PCSK9抑制劑的2期及3期隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)總計(jì)10159例受試者的資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與未用PCSK9抑制劑相比，PCSK9抑制劑能夠使LDL-C平均降低達(dá)47.49%，TC平均降低達(dá)31.49%；HDL-C平均升高達(dá)6.30%。尤其值得關(guān)注的是，Lp(a)平均降低達(dá)26.45%。對(duì)主要臨床轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)影響的分析顯示，經(jīng)隨訪時(shí)間校正后，PCSK9抑制劑治療組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)48%（95%CI 0.27~0.85；P=0.010），心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%（95%CI 0.23~1.07；P=0.070），心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低49%（95%CI 0.26~0.93；P=0.030）。在安全性方面，PCSK9抑制劑顯著降低肌酶異常升高的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與未用PCSK9抑制劑者相似。

PCSK9抑制劑將成為降膽固醇治療的又一里程碑。其對(duì)心血管疾病預(yù)后的影響以及長(zhǎng)期使用的安全性和耐受性，還有待于開(kāi)展大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，考察轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)變化的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果，以及上市后藥物不良事件監(jiān)測(cè)的報(bào)告。目前，F(xiàn)OURIER研究（Evolocumab）、ODESSEY OUTCOMES研究（Alirocumab）、SPIRE 1、2研究（Bococizumab）等4項(xiàng)PCSK9抑制劑用于心血管疾病二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2017年至2018年將會(huì)完成隨訪，公布相應(yīng)的研究結(jié)果。

近二十年來(lái)一系列他汀在心血管疾病二級(jí)預(yù)防和一級(jí)預(yù)防領(lǐng)域的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，證實(shí)了較大劑量他汀治療，更大幅度降低血漿LDL-C水平能獲得更顯著的預(yù)后改善。然而，與常規(guī)劑量他汀治療相比，大劑量他汀治療的進(jìn)一步降脂療效有限，且不良事件或藥物毒性作用的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。因此，聯(lián)合降脂藥物治療成為可能的優(yōu)化選擇。

IMPROVE-IT研究采用多中心、隨機(jī)雙盲、活性藥物對(duì)照設(shè)計(jì)，納入18144例起病10天內(nèi)（平均5天）已經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)治療的急性冠脈綜合征（ACS）患者。單用辛伐他汀組LDL-C水平降至69.5 mg/dl，依折麥布加辛伐他汀組LDL-C水平降至53.7 mg/dl，依折麥布聯(lián)合他汀治療比單用他汀進(jìn)一步降低LDL-C幅度達(dá)23%。

隨訪6年的結(jié)果顯示，依折麥布加辛伐他汀組更多降低首次心血管事件風(fēng)險(xiǎn)6.4%（P=0.016），首次心肌梗死、缺血性腦卒中、心血管死亡加心肌梗死加腦卒中聯(lián)合終點(diǎn)事件的相對(duì)危險(xiǎn)分別降低13%（P=0.002）、21%（P=0.008）、10%（P=0.003）。除了減少首次終點(diǎn)事件的發(fā)生，他汀加依折麥布更多減少第二次及以后主要終點(diǎn)事件達(dá)12%，所有主要終點(diǎn)事件減少9%（P=0.007），所有非致死性心肌梗死減少13%（P=0.004），所有非致死性腦卒中減少23%（P=0.005），所有心血管死亡加心肌梗死加腦卒中減少12%（P=0.002）。

IMPROVE-IT研究的臨床意義在于，降脂治療降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自于足夠幅度的膽固醇（LDL-C）水平降低，而不是他汀藥物的劑量。IMPROVE-IT研究結(jié)果直接并強(qiáng)力證明，降低LDL-C水平，而不是降脂外的作用，是防治ASCVD的關(guān)鍵所在，確立了在抗動(dòng)脈粥樣硬化和防治ASCVD領(lǐng)域的 LDL-C原則：LDL-C低一些，好一些。由此，抗動(dòng)脈粥樣硬化降脂治療進(jìn)入聯(lián)合藥物治療時(shí)代。

最近十年來(lái)，隨著高膽固醇血癥的治療藥物研發(fā)取得巨大進(jìn)展，尤其是PCSK9抑制劑的巨大成功，使得家族性高膽固醇血癥（FH）重新引起了臨床心血管醫(yī)師及代謝病專家的重視。

FH是最常見(jiàn)的單基因異常所致膽固醇代謝障礙，由于可導(dǎo)致血漿膽固醇（LDL-C）終生升高，是早發(fā)冠心?。ㄐ募」Ｋ阑蛐慕g痛）的常見(jiàn)病因。根據(jù)顯性遺傳情況，進(jìn)一步將FH臨床表型分為純合子型（HoFH）和雜合子型（HeFH），HeFH患者的血漿膽固醇水平較低，HoFH患者的膽固醇水平較高。如果未經(jīng)治療，HeFH患者常常在年過(guò)40歲（男）或50歲（女）罹患心血管疾病，而HoFH患者則多于幼童時(shí)期就發(fā)作嚴(yán)重心血管疾病，其青年時(shí)期心血管死亡率較非FH患者增高100倍以上。

FH的真實(shí)患病率遠(yuǎn)比以前估計(jì)的要高，從預(yù)防ASCVD的角度而言，臨床上必須加以足夠重視。當(dāng)成年人LDL-C超過(guò)13 mmol/L或者兒童LDL-C超過(guò)11 mmol/L時(shí)，極有可能罹患HoFH。如果成人或兒童總膽固醇水平分別超過(guò)7.5 mmol/L、6.7 mmol/L，或者未經(jīng)治療的LDL-C分別超過(guò)4.9 mmol/L、4 mmol/L，則須考慮HeFH。

目前已知LDL受體、ApoB及PCSK9的基因突變均可導(dǎo)致FH表型，而作為FH的臨床表型基礎(chǔ)的基因突變卻并不相同。因此，F(xiàn)H非常適合進(jìn)行人群水平的篩查，這種遺傳學(xué)特征使得患者能在兒童或少年時(shí)期就被確診。目前，遺傳學(xué)瀑布式檢測(cè)方案具有較好的成本-效益比。人群篩查不僅有利于改善患者和群體的心血管健康狀態(tài)，而且對(duì)了解患者發(fā)病機(jī)制以及選擇有效的治療藥物提供了合適的機(jī)會(huì)。

對(duì)FH患者的降脂治療，首選他汀類藥物，通常需他汀與依折麥布聯(lián)合治療。盡管FH的LDL-C目標(biāo)水平尚無(wú)來(lái)自隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，但是，一般推薦，對(duì)未合并ASCVD或其他高危因素如糖尿病或高血壓者，應(yīng)將LDL-C降低至<2.6 mmo/L；對(duì)合并ASCVD或同時(shí)伴有糖尿病或高血壓者，應(yīng)將LDL-C降低至<1.8 mmol/L；如果FH患者的基線LDL-C水平太高，LDL-C不能降低至目標(biāo)水平以下，則至少將LDL-C降低50%以上。

FH患者的血清膽固醇水平顯著增高，常常在出生后就受到高膽固醇血癥的嚴(yán)重影響，動(dòng)脈粥樣硬化病變可能在兒童或少年就已經(jīng)相當(dāng)顯著，甚至嚴(yán)重以危及生命。近年來(lái)國(guó)外的人群篩查結(jié)果顯示，F(xiàn)H的患病率遠(yuǎn)高于早先的預(yù)估。而他汀、依折麥布，特別是PCSK9抑制劑，已經(jīng)為FH患者提供了迄今為止最為有效且安全的臨床處理策略。因此，應(yīng)該組織實(shí)施對(duì)我國(guó)FH的家系調(diào)查，以及人群的臨床表型和遺傳型篩查，爭(zhēng)取及早發(fā)現(xiàn)FH患者，并及早給予有效治療，從而改善患者個(gè)體及社會(huì)人群的心血管健康。

TG是人體內(nèi)含量最多的脂類，是血脂的主要成分?；A(chǔ)研究提示，TG升高可能通過(guò)影響LDL或HDL的結(jié)構(gòu)而具有致動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用。血液中TG水平升高，表明血漿中IDL、VLDL及乳糜微粒水平升高。雖然TG并無(wú)直接致AS作用，但TG與致AS的殘余顆粒如sd-LDL-C及ApoC3密切相關(guān)。這意味著，殘留膽固醇水平較高，將增加AS和心臟事件發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。因而，TG成為臨床心血管危險(xiǎn)的重要生物學(xué)標(biāo)志，尤其是LDL-C正常，而TG和HDL-C異常為主的代謝綜合征、糖尿病或慢性腎病患者。對(duì)TG水平升高的患者，應(yīng)強(qiáng)化實(shí)施治療性生活方式改變，完善而強(qiáng)化的生活方式改變可降低TG水平≥50%。

ApoC3是脂蛋白代謝過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，尤其在血漿TG水平的調(diào)控中至關(guān)重要。在VLDL向IDL及LDL轉(zhuǎn)化以及HDL再建的過(guò)程中，肝酯酶均發(fā)揮重要作用，而高濃度的ApoC3能抑制肝酯酶的活性。因此，血漿ApoC3水平升高可妨礙脂質(zhì)水解和富含TG脂蛋白從循環(huán)血中清除。ApoC3水平升高是獨(dú)立的心血管疾病危險(xiǎn)因素。而ApoC3的基因變異導(dǎo)致功能缺失及血漿水平降低，與冠心病危險(xiǎn)降低相關(guān)。來(lái)自歐洲和美國(guó)的大隊(duì)列長(zhǎng)期隨訪研究表明，ApoC3基因無(wú)功能突變者的血漿ApoC3水平及TG水平顯著低下，其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低40%。

選擇性抑制ApoC3的藥物Volanesorsen（ISIS-304801）是一種第二代的反義寡核苷酸藥物，可特異性降低ApoC3的mRNA翻譯過(guò)程。依從堿基配對(duì)原則，Volanesorsen與同源mRNA結(jié)合，導(dǎo)致核糖核酸酶H1啟動(dòng)靶標(biāo)mRNA的降解，從而抑制ApoC3蛋白合成。最近一項(xiàng)考察Volanesorsen降低ApoC3水平的2期隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，Volanesorsen 100 mg、200 mg、300 mg單藥治療分別降低ApoC3水平達(dá)40.0%、63.8%和79.6%；同時(shí)TG分別降低達(dá) 31.3%、57.7%和70.9%；而安慰劑組ApoC3和TG水平分別升高4.2%和20.1%。在貝特類藥物基礎(chǔ)上加用Volanesorsen 200 mg和300 mg分別降低ApoC3水平達(dá)60.5%和71.7%，同時(shí)TG水平分別降低達(dá)52.3%和64.9%；安慰劑組ApoC3和TG水平分別降低2.2%和7.7%。與此同時(shí)，Volanesorsen治療還具有劑量依賴性升高HDL的作用，HDL-C水平升高達(dá)30%~50%。

另外兩項(xiàng)考察濃縮魚(yú)油的大規(guī)模隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)研究正在進(jìn)行中。REDUCE-IT研究納入8000例合并TG水平升高且已經(jīng)接受他汀治療的ASCVD確診或高?；颊撸琒TRENGTH研究則納入13000例合并TG升高、HDL-C低下且服用他汀的ASCVD確診或高危患者，分別考察魚(yú)油長(zhǎng)期治療對(duì)心血管轉(zhuǎn)歸終點(diǎn)事件的影響。兩項(xiàng)研究預(yù)計(jì)分別在2016年和2019年完成隨訪。

基礎(chǔ)研究證實(shí)，HDL參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，將外周血管壁組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行分解代謝，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，發(fā)揮廣泛的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。此外HDL還有抗炎、抗氧化、抗血栓形成和穩(wěn)定內(nèi)皮功能的作用，提示HDL具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。多項(xiàng)流行病學(xué)研究均表明，低HDL-C水平是冠心病的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

然而，一系列旨在升高HDL-C水平的藥物治療并未能如期帶來(lái)心血管保護(hù)作用，引起了血脂研究者和心血管醫(yī)師的思考。HDL-C對(duì)于評(píng)估人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是相當(dāng)便利的，但是，由于HDL所含成分較多，并非所有HDL的組分均有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。同時(shí)，目前臨床上檢測(cè)HDL-C是測(cè)定HDL中所含膽固醇的量，既不能準(zhǔn)確反映HDL的顆粒數(shù)量，更不能評(píng)估HDL逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的功能。因此，在他汀類藥物治療后，HDL-C的高低無(wú)法全面準(zhǔn)確反映HDL的數(shù)量和功能。

越來(lái)越多的研究提示，就抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用而言，HDL功能的差異較其顆粒數(shù)量更為重要得多。體外檢測(cè)ApoA1介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞膽固醇溢出率（efflux），能夠更加準(zhǔn)確地反映HDL功能，并且已經(jīng)在一些人群隊(duì)列研究中顯示出明顯優(yōu)于HDL-C預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的作用。貝特和煙酸類藥物多種CETP抑制劑對(duì)ApoA1生成及膽固醇溢出率無(wú)明顯增加，因而，在他汀強(qiáng)化降脂的基礎(chǔ)上，不能表現(xiàn)出抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。Anacetrapib和TA-8995具有促進(jìn)ApoA1生成，并且大幅度增強(qiáng)膽固醇溢出功能的作用。正在進(jìn)行的HPS3-REVEAL是一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床終點(diǎn)研究，其結(jié)果將對(duì)膽固醇溢出率的臨床價(jià)值加以確認(rèn)。

目前，降低LDL-C是防治ASCVD的關(guān)鍵所在。他汀加依折麥布或PCSK9抑制劑的聯(lián)合治療將成為強(qiáng)化降脂的優(yōu)選策略，尤其對(duì)ASCVD確診患者及ASCVD風(fēng)險(xiǎn)極高的FH患者，應(yīng)及早啟動(dòng)聯(lián)合降脂藥物治療。ApoC3抑制劑有可能成為新的血脂治療研究熱點(diǎn)。而對(duì)HDL功能的進(jìn)一步研究，同樣有助于認(rèn)識(shí)不同血脂成分水平及其功能的關(guān)系，然而，如何調(diào)控HDL的功能是今后基礎(chǔ)及臨床研究的一個(gè)重要方向。

根據(jù)2002年InterASIA調(diào)查數(shù)據(jù)，我國(guó)35歲至74歲人群中， TC升高（ 6.2 mmol/L）與臨界升高（5.2~6.2 mmol/L）的年齡標(biāo)化患病率分別為9.0%與23.8%，合計(jì)32.8%；LDL-C升高（ 4.1mmol/L）與臨界升高（3.4~4.1 mmol/L）的年齡標(biāo)化患病率分別為7.8%與17.0%，合計(jì)24.8%。預(yù)計(jì)今后隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化，我國(guó)人群平均血膽固醇水平還將繼續(xù)顯著增高。

因此，在中國(guó)，加強(qiáng)社會(huì)公眾的健康教育，鼓勵(lì)健康生活方式，控制人群血脂水平升高的速度，是應(yīng)對(duì)我國(guó)ASCVD巨大挑戰(zhàn)的基本策略。對(duì)已經(jīng)確診的ASCVD患者以及心血管疾病高危人群，在采取治療性生活方式改變的基礎(chǔ)上，應(yīng)及早、積極開(kāi)始降脂治療，首選常規(guī)劑量他汀藥物治療，以滿足大部分中國(guó)患者的降脂治療需求；對(duì)基線LDL-C水平較高的ASCVD患者，應(yīng)給予常規(guī)劑量他汀加依折麥布的聯(lián)合治療。強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期依從有效的他汀治療，堅(jiān)持長(zhǎng)期LDL-C水平達(dá)標(biāo)管理，是改善ASCVD及高危人群心血管預(yù)后的基礎(chǔ)治療。