在近期出版的 Lancet Neurology 雜志上，由分別來自法國、英國和瑞士的三位專家對癲癇的手術(shù)治療進行了綜述。他們提出以下觀點：對于藥物難治性局灶性癲癇患者而言，癲癇手術(shù)治療是最控制發(fā)作最有效的方法，常?？梢愿纳苹颊叩恼J知功能、行為學能力和生命質(zhì)量。如果能夠細致的選擇接受手術(shù)的患者，就可以將發(fā)生嚴重不良事件和原有病情惡化的風險降到最低。

有鑒于此，所有指南意見均推薦應(yīng)當比現(xiàn)有情況更早地、更系統(tǒng)地對適宜手術(shù)的患者進行評估。外科手術(shù)治療的療效取決于患者的癲癇類型、潛在的病理機制、以及對腦部致癇灶的準確定位（通過多種臨床體檢、神經(jīng)影像學和神經(jīng)生理學檢查手段）。

雖然現(xiàn)在特別關(guān)于 MRI 正常的患者的術(shù)前評估方法，已有許多實質(zhì)性的進展；但是大多數(shù)術(shù)前評估方法仍然缺乏適應(yīng)征和效果的相關(guān)證據(jù)，且尚無能指示致癇灶的生物標志物。癲癇手術(shù)研究的優(yōu)先方向應(yīng)當是能促進最佳術(shù)式聯(lián)合和廣泛應(yīng)用的高等級證據(jù)。

1、前言

癲癇手術(shù)治療現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于藥物難治性局灶性癲癇的管理治療過程當中。根據(jù)患者癲癇發(fā)作類型、潛在致病機制、隨訪時長和報道差異等因素的不同，接受手術(shù)患者能夠完全無發(fā)作的比例也存在差異。在手術(shù)不可能完全切除致癇灶的某些特殊情形，進行姑息性手術(shù)可將發(fā)作頻率和嚴重程度最小化。

術(shù)后患者的認知能力、行為學能力和生命質(zhì)量可顯著改善，尤其是在兒童患者中更是如此。發(fā)生嚴重不良事件和原有病情惡化的風險不應(yīng)當被忽視，但是通過仔細選擇合適的患者（能夠達到滿意的風險 - 獲益平衡度），可能使上述風險最小化。一直以來癲癇手術(shù)都被證明無論在成人還是兒童患者中，都是成本效益值高的治療策略。

術(shù)前評估過程可明確應(yīng)當切除腦組織的位置和大小，切除范圍從數(shù)毫米（如下丘腦錯構(gòu)瘤）到整個半球（如半側(cè)巨腦癥，見圖 1）不等。所謂的“致癇區(qū)域”（epileptogenic zone）指為確保療效，在手術(shù)過程中必須切除、破壞或分離的腦區(qū)；因為缺乏金標準生物標志物，大多數(shù)術(shù)前檢查也不能提供適應(yīng)癥證據(jù)、發(fā)現(xiàn)方法和資料分析方法，使得對致癇區(qū)域的鑒定發(fā)現(xiàn)工作較為復(fù)雜。

在本綜述中，筆者關(guān)注的重點在于癲癇手術(shù)現(xiàn)在的適應(yīng)癥、最先進的術(shù)前檢查手段、癲癇手術(shù)結(jié)局、以及術(shù)后抗癇藥物的治療措施等。

圖 1：不同方式癲癇手術(shù)的適應(yīng)癥：根據(jù)癲癇病因、MRI 病灶的大小和致癇灶的大小顯示相應(yīng)適應(yīng)癥。虛線箭頭代表與實線箭頭所指相比仍然是非常規(guī)選擇的手術(shù)適應(yīng)癥。

2、癲癇手術(shù)的適應(yīng)癥和轉(zhuǎn)診

2.1. 現(xiàn)有的指南和推薦意見

第一個關(guān)于成人癲癇患者手術(shù)治療的實踐指導(dǎo)意見（practice parameters）由美國神經(jīng)病學會（AAN）在 2003 年發(fā)表，至今未加以修改。該指導(dǎo)意見是基于一項關(guān)于顳葉手術(shù)的 I 級隨機對照臨床試驗和之后 24 項 IV 級研究作出。關(guān)于局部皮質(zhì)切除術(shù)，該指導(dǎo)意見納入了 8 個 IV 級研究。

指導(dǎo)意見撰寫專家組總結(jié)稱：“有致殘性復(fù)雜部分性發(fā)作，伴或不伴繼發(fā)性全面性發(fā)作的患者，在適宜一線抗癲癇藥物治療失敗后，應(yīng)當考慮轉(zhuǎn)診至癲癇手術(shù)中心（推薦等級 A）”。雖然該專家組概括了已有證據(jù)，推薦符合已有標準的患者進行顳葉切除術(shù)治療，但是也承認以下觀點：“（指導(dǎo)意見發(fā)表時）缺乏足夠的證據(jù)，以致不能對有局灶性致癇皮質(zhì)區(qū)域的患者是否能從外科手術(shù)中獲益作出明確的推薦意見（推薦等級 U）”。

該專家組還承認，因為將兒科病例排除出證據(jù)分析過程，所以該指導(dǎo)意見在兒童病例中的應(yīng)用受到限制。雖然在國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）兒科癲癇手術(shù)專門委員會的報告中也提到了這種應(yīng)用受限，并且因為缺乏兒童年齡組的 I 級證據(jù)拒絕推薦該實踐指南；但是該委員會也作出了與之一致的推薦意見。

ILAE 還特別認識到，由于兒童癲癇綜合征的多樣性，以及癇性發(fā)作控制不良對認知和行為能力發(fā)育造成的（不利）影響，應(yīng)當由兒科專門中心醫(yī)院及時對藥物難治性癲癇兒童患者進行評估。

2.2. 手術(shù)適應(yīng)癥和轉(zhuǎn)診模式的現(xiàn)狀

自從 2003 年前文所述指導(dǎo)意見發(fā)表以來，相關(guān)人士一直致力于能增加和更早進行癲癇手術(shù)的改善和監(jiān)控工作。其中一項重要的進展是由 ILAE 提出的，對藥物抵抗作出可操作定義的建議，具體為“試用 2 種可耐受、恰當選擇和應(yīng)用的抗癲癇藥物（無論是分別單藥治療還是聯(lián)合應(yīng)用），療程充分時仍不能達到持續(xù)無發(fā)作的情況”。

“對癲癇的早期外科治療隨機研究”（ Early Randomized Surgical Epilepsy Trial）比較了病程小于 2 年的內(nèi)側(cè)顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）、海馬硬化癥、以及致殘性藥物抵抗性癲癇患者進行早期手術(shù)治療和繼續(xù)藥物治療的效果。

盡管該研究的患者納入比例遠遠小于預(yù)期，可是研究還是顯示出早期手術(shù)治療可帶來益處：在 2 年隨訪期內(nèi)，藥物治療組 23 名患者中無人能夠達到無發(fā)作，而手術(shù)治療組 15 名患者中有 11 名可完全無發(fā)作（優(yōu)勢比∞，95%CI 11.8-∞，P＜0.001）；手術(shù)治療組患者生命質(zhì)量改善程度也明顯較大。

在嚴重不良事件方面，手術(shù)治療導(dǎo)致 36% 患者出現(xiàn)語言回憶能力下降，有 1 名手術(shù)患者因術(shù)后卒中出現(xiàn)短暫神經(jīng)功能損害；藥物治療組有 3 名患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。

該研究納入患者的困難程度再一次印證了一個事實：即癲癇確診至手術(shù)治療的間隔時間較長的情況仍然未變。美國紐約市哥倫比亞大學的數(shù)據(jù)顯示，這一間隔時間的平均值在 1996 至 1999 年為 22.6 年（標準差 12.7），2004 至 2007 年為 21.1 年（標準差 14.2）；這兩個時間段分別位于 2003 年 AAN 指導(dǎo)意見發(fā)表之前和之后（提示 AAN 指導(dǎo)意見并未顯著改變間隔時間）。

與之類似，美國加利福尼亞大學洛杉磯分校的數(shù)據(jù)顯示，上述間隔時間在 1995 至 1998 年為 17.1 年（標準差 10.0），2005 至 2008 年為 18.6 年（標準差 12.6）。但是，這種顯而易見的現(xiàn)實可能掩蓋了以下兩種改變：簡單明了的顳葉癲癇接受手術(shù)治療的時間更早；對以前認為無法手術(shù)的復(fù)雜病例進行了更多的擇期檢查（導(dǎo)致確診到手術(shù)的時間間隔延長）。

關(guān)于兒童人群，一項對癲癇手術(shù)中心醫(yī)院進行的國際性調(diào)查顯示：盡管 60% 的兒童起病年齡在 2 歲以內(nèi)，但是僅有三分之一的兒童能在癲癇起病 2 年內(nèi)接受手術(shù)治療。

因為癲癇中心醫(yī)院容量有限，實際情況可能并非上述發(fā)現(xiàn)所示。與之相反，對美國非聯(lián)邦資助醫(yī)院住院病人資料的調(diào)查顯示，從 1990 年到 2008 年，藥物難治性局灶性癲癇患者的住院病例翻了一番；而同期規(guī)模最大的癲癇中心住院病例減少了 50%。此外，接受手術(shù)治療的病例總數(shù)保持恒定，可能是由于小規(guī)?；蚪?jīng)驗較少的中心醫(yī)院在術(shù)前評估后更加傾向于不進行手術(shù)治療。

另有資料顯示，可能被認為是典型的應(yīng)手術(shù)治療的癲癇（特別是 MTLE）較為罕見。在美國明尼蘇達州 Olmested 郡進行的“羅切斯特流行病學項目”（Rochester Epidemiology Project）報道稱，前顳葉切除術(shù)的病例數(shù)量從 1993-2000 年的 1.9/100000 人·年下降到 2001-2009 年的 0.7/100000 人·年。

與之類似，英國的一項全國神經(jīng)外科前瞻性調(diào)查顯示，成人顳葉切除術(shù)的病例數(shù)量從 2000 年的 0.71/100000 人·年下降為 2011 年的 0.37/100000 人·年；同期外側(cè)顳葉切除術(shù)的病例數(shù)量也從 0.22/100000 人·年下降為 0.12/100000 人·年。因為大部分接受外科手術(shù)治療的成人患者為兒童期起病，因此這種下降趨勢可能是歸因于兒科癲癇手術(shù)的發(fā)展，使得在成年后出現(xiàn)難治性癲癇的情況減少。

在美國，估計兒童期起病的藥物難治性局灶性癲癇兒童年發(fā)病率為 11.3/100000；然而同一人群中，與癲癇相關(guān)的外科手術(shù)例數(shù)每年僅有 1.3/100000（迷走神經(jīng)刺激術(shù)除外）。與之類似，2011 年一項英國研究顯示在評估期內(nèi)兒童癲癇手術(shù)例數(shù)為 1.0/100000（迷走神經(jīng)刺激術(shù)除外）。

在藥物難治性局灶性癲癇發(fā)病率和癲癇手術(shù)例數(shù)之間存在 10 倍差值，可能部分由于術(shù)前綜合評估僅能覆蓋 45% 藥物抵抗性癲癇患兒，難以達到最優(yōu)的效果。

在一些資源相對受限的國家，癲癇手術(shù)盡管取得了長足的發(fā)展，但是在不同國家間還是存在顯著的差異性，并且在獲得綜合術(shù)前評估的能力方面還有著巨大的挑戰(zhàn)。

成人癲癇手術(shù)的主要方式是顳葉切除術(shù)，次之為顳葉以外腦葉切除術(shù)；多腦葉切除術(shù)或半球切除術(shù)的比例非常小。而在美國、歐洲和澳大利亞，兒童癲癇手術(shù)最常見的術(shù)式為多腦葉切除術(shù)或半球切除術(shù)；顳葉切除術(shù)的占比僅為 23%。

導(dǎo)致手術(shù)的最常見病因前三位分別是皮質(zhì)發(fā)育不良（42%）、腫瘤（19%）、卒中或腦萎縮病灶（10%）。表 1 總結(jié)了與兒童癲癇手術(shù)相關(guān)的特殊觀點。

表 1：針對兒童癲癇手術(shù)的特殊觀點

2.3. 癲癇手術(shù)的新概念

在過去 5 年時間里，由于對癲癇疾病或手術(shù)方法的認知進展，新的癲癇手術(shù)適應(yīng)癥或新手術(shù)術(shù)式已不斷浮現(xiàn)。其中一個新出現(xiàn)的概念是：即使在一些腦電圖或 MRI 異常表現(xiàn)范圍大于可安全切除腦區(qū)范圍的患者，也可能取得成功的手術(shù)療效。

支持這一觀點的證據(jù)包括：早發(fā)性災(zāi)難性癲癇可因一個有決定意義的局部或單側(cè)腦部病灶導(dǎo)致全面性的癥狀和 EEG 異常；多病灶的結(jié)節(jié)性硬化癥或多發(fā)性皮質(zhì)發(fā)育不良癥患者在切除致癇性最高的病灶后，可能達至發(fā)作控制的目標；單側(cè)或雙側(cè)多小腦回畸形患者在經(jīng)顱 EEG 指引下進行局部病灶切除，常?？蓪?dǎo)致無發(fā)作。

但是應(yīng)當注意到，上述疾病有著特殊的自然史；而且在大多數(shù)情況下，完整地切除所有病灶與更佳預(yù)后相關(guān)還是普遍規(guī)律。

顳葉癲癇手術(shù)失敗病例占比較大仍然是一項挑戰(zhàn)，間接顯示有許多致癇性網(wǎng)格結(jié)構(gòu)和功能異?？蓪?dǎo)致內(nèi)側(cè)顳葉癲癇或者導(dǎo)致類似的表現(xiàn)。其中一種可能的疾病被命名為“顳葉癲癇疊加癥”（ temporal plus epilepsy），該癥的致癇區(qū)域主要包括顳葉結(jié)構(gòu)，但也可外延至顳葉前部，直至顳葉 - 頂葉 - 枕葉交界區(qū)、島葉和鞍上頂蓋區(qū)、眶額葉皮質(zhì)。

立體腦電描記（stereoelectroencephalography，SEEG）方法的建立促進了立體定向熱消融術(shù)的發(fā)展，使得單發(fā)腦室周異位結(jié)節(jié)患者有了一種安全有效的治療方式。盡管如此，立體定向熱消融術(shù)的應(yīng)用仍然受到病灶形狀和大小的限制；最佳的選擇是 5-7mm 直徑的球形病灶。

MRI 導(dǎo)引下立體定向激光消融術(shù)（magnetic resonance-guided stereotactic laser ablation）的發(fā)展為較大的、多種形狀的致癇灶治療提供了潛在的方法。在 5 名分別患有下丘腦錯構(gòu)瘤、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、結(jié)節(jié)性硬化或海馬硬化的難治性癲癇兒童患者對該方法進行了測試，均達到了完全無發(fā)作。

另外在 2 名腦室周皮質(zhì)異位結(jié)節(jié)癥的成人患者也達到了完全無發(fā)作。一項針對 13 名內(nèi)側(cè)顳葉癲癇（其中 9 名有海馬硬化）成人患者的臨川研究中，杏仁海馬移行區(qū)的平均消融體積為 60%，有 54% 的病例完全無發(fā)作。

圖 2：現(xiàn)有術(shù)前評估方法的作用和適應(yīng)癥：第一階段檢查是為定位致癇灶和評估患者是否適合手術(shù)；當風險 - 獲益比值令人滿意時，建議進行第二階段檢查以進一步明確致癇灶。EZ：致癇灶；MEG：腦磁圖描記術(shù)；SISCOM：發(fā)作期 SPECT 減影和磁共振成像配準；SPECT：單光子發(fā)射計算機斷層成像；SPM：統(tǒng)計參數(shù)映像。

3. 術(shù)前評估

3.1. 總體觀點

數(shù)十年以來，關(guān)于術(shù)前評估的總體觀點一直未發(fā)生改變，圖 2 對此進行了總結(jié)。其主要目的在于找出需要切除、毀損或分離的腦區(qū)，以達到最佳的終止發(fā)作幾率，并使得術(shù)后發(fā)生神經(jīng)功能或認知功能缺損的風險最小化。

正如先前所述，目前尚無可靠的生物標志物，不能在所有方面都進行術(shù)前評估；由此需要其它的檢查手段對致癇區(qū)進行不同維度的評估，包括：常由 MRI 進行的探尋潛在致癇病灶；常由發(fā)作類型、頭皮 EEG、或（在某種程度上）SPECT 和（最終手段）顱內(nèi) EEG 進行的發(fā)作范圍測定等。

發(fā)作間期腦功能紊亂可經(jīng)由神經(jīng)心理學檢查、頭皮 EEG、腦磁圖描記術(shù)（MEG）、功能 MRI（fMRI）聯(lián)合 EEG、18F 脫氧葡萄糖（18F-FDG）或其他示蹤劑進行的 PET 等來測定，顱內(nèi) EEG 也可作為最終手段。最后，上述所有腦區(qū)的功能作用均可通過神經(jīng)心理學檢查、fMRI、彌散加權(quán)成像、MEG、Wada 試驗、腦深部電刺激術(shù)等來進行評估。

因為現(xiàn)有的檢查方法在時間和空間分辨能力上受到種種限制，所以并不能單獨根據(jù)上述檢查發(fā)現(xiàn)的發(fā)作起始腦區(qū)明確致癇區(qū)域。部分致癇性腦部病損灶可能與術(shù)前記錄的發(fā)作并不相關(guān)，在術(shù)中得以保留，導(dǎo)致術(shù)后仍出現(xiàn)癇性發(fā)作。因此，發(fā)作間期的結(jié)構(gòu)和功能異常對于明確致癇灶是一個替代性的標志物。

與應(yīng)用上述檢查方法相關(guān)的證據(jù)水平仍然較低。一項關(guān)于除標準 EEG 和 MRI 以外的非侵入性術(shù)前檢查方法的全面系統(tǒng)性回顧分析顯示：針對這些方法的臨床有效性或診斷準確性，尚無隨機對照研究進行評估；亦無隊列研究比較接受不同影像學檢查方案患者手術(shù)的結(jié)局；僅有一項研究報道了 18F-FDG-PET 對醫(yī)療決策過程的影響。

考慮到這些局限性，2006 年 ILAE 兒科癲癇手術(shù)專門委員會推薦意見總結(jié)稱：術(shù)前評估過程應(yīng)當強制性進行發(fā)作間期頭皮 EEG（包括睡眠 EEG）、專門的癲癇 MRI 以及神經(jīng)心理學評估；強烈推薦應(yīng)用視頻頭皮 EEG 記錄發(fā)作情況；當必要時應(yīng)當進行功能性影像學檢查。該委員會還評估對兒童期特定癲癇進行額外檢查的相關(guān)作用。

這些實用性推薦意見反映了現(xiàn)有大多數(shù)癲癇手術(shù)中心醫(yī)院的臨床實踐情況。第一階段評估包括 MRI、長程視頻頭皮 EEG 監(jiān)控以捕獲發(fā)作間期異常和發(fā)作事件、對每一個擬手術(shù)患者進行神經(jīng)心理學評估等；其他檢查根據(jù)患者或醫(yī)院的實際進行選擇（圖 2）。

尤其值得注意的是，第二階段中提及的顱內(nèi) EEG 應(yīng)當僅在以下情形選用：非侵入性檢查資料不能直接證實患者手術(shù)區(qū)域，但是為致癇灶定位提出了合理的假設(shè)，應(yīng)當用深部電極或硬膜下電極進行驗證。

3.2. 術(shù)前檢查的近期進展

筆者在此僅僅簡單綜述在過去 5 年時間里發(fā)表的，與此主題相關(guān)性最高的資料；對這些技術(shù)的使用不作推薦意見。

對于常規(guī) MRI 檢查無法發(fā)現(xiàn)的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（MR 隱匿性局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，MR-occult focal cortical dysplasia）的檢查手段有了顯著進步，應(yīng)用 3Tesla MRI 進行最適條件液體飽和反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid -attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）成像及多種后處理方法，包括對 FLAIR 和 T1 成像進行曲線重建和形態(tài)分析，可有效檢出這種病灶。

此外，應(yīng)用 Meyer 氏袢纖維示蹤成像能減少發(fā)生上部象限的視野缺損（前顳葉切除術(shù)的常見并發(fā)癥）的風險。預(yù)測術(shù)后視野缺損的兩個主要預(yù)測指標分別是 Meyer 氏袢尖端到顳葉的距離（正常范圍據(jù)文獻報道為 24 至 43mm）和切除范圍的大小。

已有若干技術(shù)用以定位發(fā)作間期癇樣放電（interictal epileptiform discharge，IED），包括高通量 EEG 聯(lián)用電子源成像（electrical source imaging，ESA）、MEG 聯(lián)用磁源成像（magnetic source imaging，MSA）、EEG 聯(lián)用 fMRI 等。

經(jīng)驗證性研究發(fā)現(xiàn)：上述所有方法發(fā)現(xiàn)的 IED 相關(guān)異常，與其它方法所示的致癇灶或者由顱內(nèi) EEG 顯示的 IED 之間有著高度的空間一致性；如果 IED 相關(guān)異常腦區(qū)和手術(shù)切除腦區(qū)之間重合范圍越大，手術(shù)后的結(jié)局也越佳。

關(guān)于電子源成像，有報道稱 EEG 記錄通道的數(shù)量是對其很有幫助的，其敏感性在使用 128 或以上通道時明顯高于使用 32 或以下通道時。MEG 在檢測半球間和額眶部 IED 方面的敏感性優(yōu)于顳葉內(nèi)側(cè)棘波捕獲方面（≥90% vs. 25%）。

在 EEG-fMRI 方面的進展包括發(fā)展了一種能克服缺乏可見 IED 困難的方法，將很多 IED 的平均值作為血液動力學改變的回歸變量，預(yù)先建立腦電壓地圖，用于 fMRI 檢查過程。

與 IED 評估相比，18F-FDG-PET 能評估發(fā)作間期腦功能紊亂的不同方面，?？娠@示在致癇腦葉中占主導(dǎo)地位的低代謝區(qū)域，已證實在 MRI 檢查未見異常的患者中尤為有用。在那些疑診為顳葉癲癇的病例中，存在與疑似癇性起源區(qū)域同側(cè)的顳葉低代謝區(qū)域和預(yù)后較佳相關(guān)；術(shù)后無發(fā)作的比例與 MRI 發(fā)現(xiàn)海馬硬化的病例類似。

在 MRI 未見異常的皮層癲癇患者中，將 18F-FDG-PET 與 MRI 成像配準有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性局灶性發(fā)育不良病灶，可減低需要顱內(nèi) EEG 檢查的患者比例（圖 3）。據(jù)此，有報道稱 18F-FDG-PET 檢查可顯著影響手術(shù)決策過程。

發(fā)作期 SPECT 可顯示致癇灶局部的過度灌注。關(guān)于該技術(shù)的主要進展在于建立了一種更為有效的檢查后處理分析方法。原有的標準方法是將同一患者的發(fā)作期和發(fā)作間期 SPECT 結(jié)果相減后使用 MRI 進行配準（SISCOM）。

舉例來說，一項研究將患者的 SISCOM 資料與隨機抽取的 SPECT 研究資料和健康對照相比較，能提高不同讀圖者的一致性和檢查敏感性、改善正確分辨出顳葉癲癇亞型的比例。在 MRI 未見異常的顳葉癲癇患者中，應(yīng)用該法決定應(yīng)當切除的高灌注腦區(qū)與最佳術(shù)后發(fā)作結(jié)局相關(guān)（P=0.005），而應(yīng)用標準 SISCOM 檢查則無此優(yōu)勢。

圖 3：對一名 MRI 隱匿性 2 型局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良合并難治性癲癇的患者進行術(shù)前檢查。發(fā)現(xiàn)語言優(yōu)勢半球額葉島蓋部有病灶。A：3T MRI 在左外側(cè)裂周圍未見異常；B、18F-FDG-PET 與 MRI 成像配準顯示在左外側(cè)裂周圍有顯著的糖代謝減低，邊界清晰；C、SPM-18F-FDG-PET 與健康對照相比，可見代謝減低最明顯的區(qū)域位于外側(cè)裂區(qū)的上部和后部，包括島葉；D、磁源腦電圖演化來的 MSI 顯示發(fā)作間期放電區(qū)域位于低代謝相同的區(qū)域；E 和 F 顯示 SEEG 的方法和結(jié)果；圖 E 顯示在左側(cè)半球置入了 12 個顱內(nèi)電極（黑點），圖 F 顯示上述電極記錄的顱內(nèi)腦電圖。

在術(shù)前評估過程中常難以分辨哪一側(cè)半球主導(dǎo)語言功能?，F(xiàn)在常規(guī)使用 fMRI 進行評估，而非有創(chuàng)性的 Wada 試驗。有許多研究評估了語言 fMRI 的可靠性，有一項 meta 分析對納入 504 名同時接受 fMRI 和 Wada 試驗患者的 22 個病例研究進行了分析，確證了當明確顯示左半球為語言功能主導(dǎo)半球時，fMRI 的可靠性更高。

但是，在語言優(yōu)勢不典型或者有嚴重發(fā)育遲緩的患者中，Wada 試驗在明確語言功能優(yōu)勢半球方面很有用處。功能性經(jīng)顱多普勒超聲成像和 MEG 可用多種刺激方法鑒定語言優(yōu)勢半球，包括不需要患者配合的被動語言聽覺檢查。

對于有顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的患者，fMRI 可用作預(yù)測術(shù)后記憶功能損害風險?，F(xiàn)有的資料顯示，術(shù)后記憶功能損害與術(shù)前海馬激活不對稱的程度相關(guān)。在個體水平，海馬激活不對稱性與神經(jīng)心理學資料聯(lián)合分析可用以預(yù)測左側(cè)優(yōu)勢顳葉切除術(shù)后患者是否存在有顯著臨床意義的語言回憶能力損害。

與之相比，對于右側(cè)顳葉癲癇手術(shù)后患者視覺記憶能力損害程度的預(yù)測就無法應(yīng)用此法完成。另有研究使用方程式對 EEG 偏側(cè)情況、左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)在進行延遲認知任務(wù)時 fMRI 激活情況、術(shù)前全腦語言回憶能力評分進行整合后，也得出了類似的發(fā)現(xiàn)。

現(xiàn)已發(fā)展了數(shù)個方法用于增加顱內(nèi) EEG 記錄得到的信息量。其一是對發(fā)作間期異常高頻振蕩（定義為紋波【ripples，80-250Hz】和快紋波【fast ripples，250-500Hz】）暴發(fā)的檢測，這種高頻振蕩已被證實比 IED 更可靠的致癇灶標志物；其二是所謂的致癇性指數(shù)（epileptogenicity index），表示所測量腦區(qū)發(fā)生快速 EEG 放電的傾向性及其在發(fā)作過程中的累及時間；其三是單脈沖電刺激，當致癇灶受到刺激或記錄時可能會產(chǎn)生異常激發(fā)性電位或者高頻振蕩。

總體而言，過去 5 年內(nèi)在術(shù)前檢查的方法學上已取得了顯著的進步。但是，這些進步中的大部分仍需要非營利性的后處理方法，需要大量的時間進行，以及需要高水平專業(yè)團隊進行這些檢查。雖然癲癇研究方面的技術(shù)進步亦隨之而來，但是也加大了不同癲癇中心之間臨床實踐的異質(zhì)性，并使得將來統(tǒng)一臨床實踐的努力變得更加復(fù)雜。

4. 癲癇手術(shù)的結(jié)局及其預(yù)測因素

2005 年，一項關(guān)于癲癇手術(shù)的 meta 分析報道稱，各種癲癇手術(shù)之后患者長期無發(fā)作的比例中位數(shù)分別為：顳葉切除術(shù) 66%、枕葉和頂葉切除術(shù) 46%、額葉切除術(shù) 27%。2008 年，Spencer 和 Huh 在其關(guān)于癲癇手術(shù)結(jié)局的綜述中總結(jié)稱，術(shù)后無發(fā)作的比例在至少 1 年的隨訪期內(nèi)，顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者為 53-84%，局灶性新皮質(zhì)癲癇患者為 36-76%，接受半球切除術(shù)的患者則為 43-79%。

筆者將在接下來的部分中強調(diào) 2008 年以來的內(nèi)容。如果沒有特別指出，“無發(fā)作”指的是手術(shù)后無致殘性癇性發(fā)作，伴或不伴非致殘性單純局灶性癇性發(fā)作。

4.1. 顳葉癲癇手術(shù)的癇性發(fā)作結(jié)局

近期，關(guān)于顳葉癲癇手術(shù)結(jié)局的研究熱點集中于長期隨訪研究和 MRI 無異常征象的患者之上；這些研究已確證了在 2008 年就已為人所知的事實：預(yù)后變異程度很大，但原因仍然未明。

在一項納入了 497 名顳葉前部切除術(shù)患者的研究中，手術(shù) 10 年的預(yù)估無發(fā)作比例為 49%（95%CI 44-54）；同時一項較小規(guī)模的研究報道稱，無發(fā)作的比例為 83%（平均隨訪時間為 9.6 年）。在小于 50 歲和長于 50 歲的患者人群中，手術(shù)結(jié)局很相似。

在 MRI 檢查未見異常的顳葉癲癇患者中，長期術(shù)后無發(fā)作比例大概在 40% 至 60% 之間。一項研究顯示，這些患者 5 年隨訪期內(nèi)無發(fā)作比例與伴或不伴海馬硬化 MRI 表現(xiàn)的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者相類似。

在 MRI 檢查未見異常患者中，手術(shù)成功的預(yù)測因素包括組織學檢查陽性、無病灶對側(cè)或顳葉以外區(qū)域的 IED 及 SISCOM 結(jié)果一致、18F-FDG-PET 顯示對應(yīng)的顳葉低代謝、基線狀態(tài)發(fā)作頻率低、以及術(shù)前無全面性強直陣攣性發(fā)作等（見表 2）。

雖然已有報道稱無精神疾病史是顳葉癲癇手術(shù)良好預(yù)后的獨立預(yù)測因素，但是有關(guān)于此仍存在爭議。手術(shù)時患者年齡較輕也是與預(yù)后較佳相關(guān)的因素。一項對顳葉切除術(shù)兒童患者隨訪至成年的研究顯示，無發(fā)作的比例為 85%。

兩項 meta 分析顯示，顳葉前部切除術(shù)可能比選擇性杏仁核海馬切除術(shù)更為有效，風險比率為 1.32（95%CI 1.12-1.57，P＜0.01），優(yōu)勢比率為 0.65（95%CI 0.51-0.82，P=0.0005）。

4.2. 顳葉外側(cè)手術(shù)和皮質(zhì)發(fā)育畸形的癇性發(fā)作結(jié)局

因為顳葉外側(cè)切除術(shù)和顳葉癲癇手術(shù)結(jié)局之間存在巨大差異，筆者認為顳葉外側(cè)切除術(shù)仍然是療效較差的治療方法。一項納入了 81 名患者的研究顯示，顳葉外側(cè)切除術(shù)后第 5 年無發(fā)作的比例為 14.7%（95%CI 8-23）。與之相對，一項納入了 158 名額葉手術(shù)患者的研究顯示術(shù)后第 5 年無有先兆癇性發(fā)作的預(yù)估比例超過 44%（95%CI 39-49）。

另有兩項關(guān)于額葉手術(shù)的病例研究報道稱在隨訪 9 年間，無發(fā)作的比例分別為 41% 和 38%；其中一項研究僅納入 MRI 檢查未見異常的患者。對于在腦后部皮質(zhì)進行的癲癇手術(shù)，雖然有報道稱術(shù)后 5 年內(nèi)無癇性發(fā)作的比例為 65.8%，但是在頂葉切除術(shù)（52%）和枕葉（89%）或枕頂葉（93%）手術(shù)之間的差異很大。

預(yù)后不良的預(yù)測因素包括局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良 1 型、致癇灶切除不完全、頭皮腦電圖未見局灶性 IED、以及癲癇病程較長（見表 2）。與之相反，局灶性 MRI 異常情況與預(yù)后之間無顯著相關(guān)性。

在兒童患者中應(yīng)用多腦葉切除術(shù)和半球分離術(shù)更為常見；即使存在進展性病理改變（例如 Rasmussen 綜合征），經(jīng)篩選后的患者無論是在術(shù)后短期還是術(shù)后長期，也均可能從中顯著地獲益。

雖然大多數(shù)皮質(zhì)發(fā)育不良病灶均位于顳葉外側(cè)腦區(qū)，但是比起一般的顳葉外側(cè)手術(shù)，對其進行切除的預(yù)后更為良好。在一項納入 143 名切除皮質(zhì)發(fā)育畸形病灶患者的病例研究中，10 年隨訪期內(nèi)出現(xiàn)無發(fā)作的比例為 67%（根據(jù) ILAE 標準）。

在一項對局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良 2B 型進行的研究中甚至發(fā)現(xiàn)了更佳的結(jié)果，高達 92% 的患者在 4 年隨訪期內(nèi)出現(xiàn)了無發(fā)作，且在 MRI 有異常和 MRI 無異常的患者之間無差異。手術(shù)成功的主要預(yù)測因素為對局灶性發(fā)育不良病灶和相關(guān)致癇灶的完全切除。

表 2：術(shù)后結(jié)局的預(yù)測因素

4.3. 膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和結(jié)節(jié)性硬化的癇性發(fā)作結(jié)局

一項納入 78 名胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤患者的研究顯示無發(fā)作率為 83%。對共納入 910 名胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤或神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤患者的 39 個研究進行的 meta 分析顯示無發(fā)作率為 80%。上述兩種腫瘤預(yù)后類似。前述兩項研究顯示對腫瘤完全切除和癲癇病程短暫是良好預(yù)后的預(yù)測因素。

一項關(guān)于癲癇手術(shù)治療結(jié)節(jié)性硬化的 meta 分析了 20 篇文獻（共納入 181 名患者）后發(fā)現(xiàn)，有 56% 的患者可達致無發(fā)作；預(yù)測因素包括無全面性發(fā)作，以及與 MRI 表現(xiàn)一致的發(fā)作期腦電圖單個起源灶。在一項納入 28 名多發(fā)性硬化兒童患者的研究也得出了類似的無發(fā)作比例（67%），這些患兒僅接受了包括磁源成像和 18F-FDG-PET 在內(nèi)的非侵入性術(shù)前檢查。

4.4. 放射外科治療（radiosurgery）后的癇性發(fā)作結(jié)局

盡管已有實驗室證據(jù)和臨床證據(jù)證明其抗癲癇作用，可是對癲癇進行放射外科治療的作用和有效性尚存在爭議。一項多中心前瞻性隨機研究評估了 30 名顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者接受 20Gy 和 24Gy 50% 等劑量放射外科治療（50% isodose radiosurgery）的情況，作用中心點分別位于杏仁核、海馬前區(qū) 2cm 處和海馬旁回。

在隨訪第 3 年，77% 接受最高劑量治療的患者在過去 12 月內(nèi)達成無發(fā)作，而接受低劑量治療患者中的比例僅有 59%。血管源性水腫的嚴重程度和出現(xiàn)時間隨放射劑量的功能和組別不同而不同，并且與是否出現(xiàn)癲癇緩解相關(guān)。上述患者中，MRI 和臨床改變發(fā)生的典型時間為放射治療后 9 至 12 月，亦可延遲至 2-3 年。

盡管放射治療是手術(shù)切除治療的一種較為安全的替代治療選擇，可是其也有以下副反應(yīng)：50% 的病例可出現(xiàn)上象限盲、25% 的優(yōu)勢半球放射治療病例可出現(xiàn)語言回憶功能損害、70% 的病例發(fā)生新發(fā)頭痛、以及有 3% 的病例因顳葉靶區(qū)出現(xiàn)嚴重水腫可能需要進行顳葉切除。

4.5. 術(shù)前評估和癲癇手術(shù)的不良事件發(fā)生率和死亡率

與視頻腦電圖監(jiān)測、Wada 試驗和侵入性 EEG 相關(guān)的術(shù)前檢查有著發(fā)生嚴重不良事件的風險。近期，“癲癇監(jiān)測單元死亡率研究”（Mortality in Epilepsy Monitoring Unit Study）強調(diào)了在視頻 EEG 期間發(fā)生發(fā)作相關(guān)呼吸心跳驟停和癲癇突發(fā)意外死亡（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）的風險。

該研究顯示成年難治性癲癇患者在癲癇監(jiān)測單元內(nèi) SUDEP 的發(fā)生率與院外環(huán)境內(nèi)類似。雖然在癲癇監(jiān)測單元內(nèi) SUDEP 仍然非常罕見，但是因為癲癇相關(guān)嚴重不良事件（如癲癇持續(xù)狀態(tài)、骨折或發(fā)作后精神異常）可在高達 10% 的正在接受視頻腦電圖檢查的患者身上發(fā)生，所以仍需要進一步努力，增加視頻腦電圖的安全性。

1996 至 2012 年間，癲癇手術(shù)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥較 1980 至 1995 年間有了顯著減少。顳葉切除術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)神經(jīng)功能損害的比例從 9.7% 降至 0.8%；而在顳葉外側(cè)或多灶切除術(shù)這一比例從 9.0% 降至 3.2%；手術(shù)切口感染或腦膜炎的比例從 2.5% 降至 1.1%（顳葉切除術(shù)）或從 5.3% 降至 1.9%（顳葉外側(cè)或多灶切除術(shù)）。

與之相對的是，顱內(nèi)腦電圖電極置入后的并發(fā)癥比例有所上升。手術(shù)切口感染或腦膜炎比例從 2.3% 升至 4.2%；腦出血或腦血腫的比例從 1.9% 升至 4.2%。這一驚人的發(fā)現(xiàn)可能顯示比起腦深部電極，硬膜下電極在 1996 至 2012 年間應(yīng)用的比例顯著上升；而這一趨勢在近期由于 SEEG 的推廣得到了逆轉(zhuǎn)。

侵入性 EEG 檢查后出現(xiàn)永久性神經(jīng)功能損害的情況在 1995 年之前和之后同樣罕見，總發(fā)生風險為 0.5%。另一項針對侵入性監(jiān)測方法進行的系統(tǒng)回顧研究也證實了上述數(shù)據(jù)。該研究報道稱微小并發(fā)癥（指在 3 個月內(nèi)完全痊愈）的比例為 7%，而重大并發(fā)癥（指在 3 月內(nèi)不能痊愈）的比例為 0.6%。

在一項納入 242 名接受侵入性監(jiān)測患者的研究中，發(fā)生不良事件的比例為 23%，但無永久性的并發(fā)癥發(fā)生，亦無患者死亡。與深部電極置入相比，柵格置入發(fā)生重大并發(fā)癥的風險顯著升高。

在一項納入 500 名持續(xù) SEEG 患者的大型研究中，發(fā)生重大并發(fā)癥的比例為 2.4%，其中發(fā)生顱內(nèi)出血的比例為 1.0%，有 1 例死亡病例。另一項納入 100 名 SEEG 患者的研究報道發(fā)生出血性并發(fā)癥的比例為 3%，未見永久性功能損害。

據(jù)文獻報道稱，在切除手術(shù)后出現(xiàn)的重大神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（不能在 3 個月內(nèi)完全痊愈）的比例為 4.7%。其中最常見的是視野缺損；圍手術(shù)期死亡率在顳葉癲癇手術(shù)為 0.4%，在顳葉外側(cè)手術(shù)為 1.2%。腦組織血管源性水腫是導(dǎo)致出現(xiàn)圍手術(shù)期卒中的最可能原因，該并發(fā)癥在顳葉癲癇手術(shù)中罕見。

為了進一步對該領(lǐng)域進行探索，有研究對 107 名接受了顳葉前部切除術(shù)或選擇性杏仁核海馬切除術(shù)的患者進行了系統(tǒng)性經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial doppler sonography，TCD）評估。結(jié)果顯示有 35 名患者（33%）出現(xiàn)術(shù)后腦血管痙攣，兩種手術(shù)方法之間無顯著差異。

另一項納入 48 名接受經(jīng)外側(cè)裂選擇性杏仁核海馬切除術(shù)患者的研究也得出了類似的結(jié)果，系統(tǒng)性術(shù)后 MRI 發(fā)現(xiàn) 58% 的患者出現(xiàn)腦梗塞，無患者出現(xiàn)與之相關(guān)的有臨床意義的神經(jīng)功能缺損。但是，術(shù)后優(yōu)勢半球顳葉出現(xiàn)梗塞與較差的語言回憶結(jié)局相關(guān)（P=0.011）；然而總體上，顳葉出現(xiàn)梗塞與較佳的癇性發(fā)作預(yù)后相關(guān)（P=0.046）。

一項研究納入了共接受了 200 次侵入性監(jiān)測的 161 名患兒，其中 159 次侵入性監(jiān)測之后進行了腦組織切除手術(shù)，41 次為單純接受監(jiān)測。發(fā)生并發(fā)癥的比例如下：永久性偏身癱瘓為 2.0%、中樞系統(tǒng)活動性感染為 1.5%、其它感染為 1.5%、腦積水為 3.0%、檢查創(chuàng)傷的并發(fā)癥為 3.0%、骨質(zhì)溶解為 5.0%?？傮w上，有 15.0% 的侵入性監(jiān)測與需要額外手術(shù)治療的并發(fā)癥相關(guān)。

4.6. 癲癇手術(shù)的認知功能、行為功能和社會心理學結(jié)局

癲癇手術(shù)的認知功能、行為功能和社會心理學結(jié)局是復(fù)雜而又重要的課題。在 2008 年綜述完成以來，相關(guān)知識不斷累積，有力地支持了以下總結(jié)的主要發(fā)現(xiàn)。

一般而言，在整體層面，當患者達到無發(fā)作目標時，癲癇手術(shù)可改善患者的認知能力（特別是在兒童患者當中）、心理狀態(tài)、社交能力、以及生命質(zhì)量。但是具體到在個體層面，任意一個上述結(jié)局均有可能發(fā)生惡化。

當癲癇病程短暫、有嬰兒痙攣病史、術(shù)后隨診時間長和術(shù)后可停用抗癲癇藥物時，患者更有可能出現(xiàn)顯著的神經(jīng)發(fā)育方面的獲益。

語言回憶能力傾向于在語言優(yōu)勢半球顳葉癲癇手術(shù)之后受損，這是癲癇手術(shù)相關(guān)正面認知功能結(jié)局的一個例外。在先前討論過的 fMRI 評估對回憶功能的預(yù)測價值之外，當術(shù)前檢查結(jié)果為攝取升高、海馬體積正常且其病變不明顯、術(shù)后癇性發(fā)作未得到控制時，發(fā)生語言回憶能力顯著降低的風險增加。

比起成人，兒童可能在術(shù)后 1 年出現(xiàn)功能恢復(fù)的可能性更高。雖然這一觀點長期存在爭議，但是有 2 項病例研究為此提供了證據(jù)。當在優(yōu)勢語言半球進行手術(shù)時，與選擇性杏仁核海馬切除術(shù)相比，顳極部分和顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)一起被切除與語言回憶功能損害較輕相關(guān)。

在非語言優(yōu)勢半球進行手術(shù)時，關(guān)于非語言回憶能力卻得到了相反的結(jié)果（即選擇性杏仁核海馬切除術(shù)造成的功能損害較輕）。不同方式的選擇性杏仁核海馬切除術(shù)（經(jīng)外側(cè)裂、經(jīng)皮質(zhì)和顳葉下）之間在認知功能結(jié)局方面無顯著差異。

對顳葉癲癇患者進行神經(jīng)心理學檢查可發(fā)現(xiàn)在優(yōu)勢半球顳葉癲癇手術(shù)后語義回憶方面的特殊改變，也可發(fā)現(xiàn)對語言和非語言材料長期遺忘加速的情況。這種遺忘可能主要由于癇性發(fā)作導(dǎo)致，并且可能在成功的癲癇手術(shù)完成后得到緩解。

術(shù)后出現(xiàn)社會心理性疾病的風險很大程度上可由術(shù)前存在心理學疾病來進行預(yù)測。但是，有 1.1-18.2% 的病例可在術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)的心理疾病。手術(shù)可糾正癲癇的兒童患者中，無論是在術(shù)前還是術(shù)后，心理疾病發(fā)生的比例均特別高。在一名患者身上可診斷出多種心理疾病，術(shù)后這些疾病可能消失或者進展。

雖然已有觀點提出稱心理學臨床表現(xiàn)改善和無發(fā)作之間存在相關(guān)性，但是這種改善仍然不能加以預(yù)測或進行擔保。術(shù)后情緒性疾病和焦慮癥的存在，與術(shù)后癇性發(fā)作，均能有力地和獨立地預(yù)測不良的生命質(zhì)量。

5. 癲癇手術(shù)后停用抗癲癇藥物

術(shù)后無癇性發(fā)作的患者可逐漸停用抗癲癇藥物。一項針對癲癇手術(shù)的長期前瞻性研究顯示，86% 的兒童和 43% 的成人患者獲得持續(xù)的術(shù)后無發(fā)作后，能在術(shù)后 10 年內(nèi)停用抗癲癇藥物；而在同一研究納入的 93 名未接受手術(shù)治療的難治性局灶性癲癇患者中，無人能夠停藥。

停用抗癲癇藥物后的再發(fā)風險變異較大：一項兒科病例研究顯示為 12%；顳葉內(nèi)側(cè)癲癇術(shù)后為 25%；在皮層癲癇患者為 46%。再發(fā)和調(diào)整抗癲癇藥物方案之后重新達到無發(fā)作的幾率變異性亦大：顳葉內(nèi)側(cè)癲癇為 88%；兒童患者為 70%；2 項不同研究顯示皮層癲癇的比例分別為 68% 和 46%。雖然早期進行藥物減量與短期內(nèi)癲癇再發(fā)的風險增高相關(guān)，但是其對長期癇性發(fā)作結(jié)局或兒童痊愈情況無影響。

6. 結(jié)論

癲癇手術(shù)仍然是藥物抵抗性局灶性癲癇患者達致長期無發(fā)作目標的最有效治療方式。神經(jīng)影像學、神經(jīng)生理學檢查和檢查結(jié)果分析方法的進展已經(jīng)增加了精確定位擬切除致癇灶的可能性，對于 MRI 未見異常的患者尤為如此。

但是，盡管有了上述進步，而且相關(guān)指南不斷發(fā)展，癲癇手術(shù)中心醫(yī)院的數(shù)量也有所增加；可在過去的 10 年內(nèi)癲癇手術(shù)沒能得到進一步的擴展，特別是在成人患者，以及在西方國家顳葉內(nèi)側(cè)癲癇和海馬硬化患者接受手術(shù)治療的比例均有下降趨勢。

雖然這一趨勢的產(chǎn)生部分由于先前對適宜外科治療的癲癇發(fā)病率和患病率作出了過高的估計，但是在臨床醫(yī)師中相關(guān)認識的缺失也可能是阻礙患者接受手術(shù)治療的原因。這一認知空白的存在，促使了評估患者是否適宜接受術(shù)前評估的網(wǎng)絡(luò)工具得到發(fā)展，而且歐盟資助了一個宣傳癲癇手術(shù)治療知識的合作工作網(wǎng)絡(luò)，其主要目的在于促使難治性癲癇患者在綜合性癲癇中心醫(yī)院接受系統(tǒng)的檢查。

雖然網(wǎng)絡(luò)工具可能在向患者及其護理人員進行癲癇手術(shù)適宜標準的宣教方面被證明有用，但是仍然需要專業(yè)癲癇手術(shù)中心醫(yī)院對所有藥物抵抗性癲癇患者進行評估以確定是否符合手術(shù)標準。這些舉措和微創(chuàng)侵入性外科技術(shù)的發(fā)展一起，有助于統(tǒng)一最佳的臨床實踐，并轉(zhuǎn)化成更安全和更有效的癲癇手術(shù)。

文章來源：遺傳與基因論壇