強迫障礙（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD）的歷史由來已久，這種以反復、持續(xù)出現(xiàn)強迫思維 / 行為為主要特征的精神障礙致殘性高，但治愈率卻不盡如人意，這讓臨床醫(yī)生們頭痛不已。

強迫障礙平均發(fā)病年齡為 19-29 歲，盡管病理生理機制至今尚未明確，但近 30 年通過神經(jīng)生物學、神經(jīng)解剖學、影像學、遺傳學及精神藥理學等多維度的研究，我們仍然收獲了一些有意義的結果。其中，大腦皮質 - 紋狀體 - 丘腦 - 皮質（CSTC）環(huán)路功能異常被認為是 OCD 的核心病理基礎，圍繞該環(huán)路的 5- 羥色胺（5-HT）能、多巴胺（DA）能及谷氨酸能系統(tǒng)失衡則成為抗強迫治療的藥物主要靶標。

那么問題來了，如何讓強迫癥的治療更靠譜？

這一閃念大家腦海中一定出現(xiàn)了一串英文字母: RCT-Meta-FDA-APA-NICE-Guideline。沒錯，我們即將為您講述的正是這一串字母與強迫癥的故事。

一、5-HT 能神經(jīng)元功能異常與強迫癥

5-HT 能神經(jīng)元主要集中在腦干縫際核，向包括額葉和扣帶回在內的前腦結構以及杏仁核、尾狀核和殼核發(fā)出廣泛的纖維投射，對運動行為具有普遍的抑制作用。若 5-HT 功能下降，則導致上述腦區(qū)神經(jīng)元活動脫抑制，易化強迫性和反復性行為。而神經(jīng)功能影像學研究資料同樣顯示，OCD 患者的眶額皮質、前扣帶回、尾狀核頭部、殼核、丘腦等部位存在過度激活，與 5-HT 功能不足的理論相吻合。

因此，選擇性 5- 羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）毫無爭議地成為強迫障礙的首選用藥。不僅 Meta 分析肯定了 SSRIs 對 OCD 的療效，國際權威指南均推薦該類藥物為治療 OCD 的一線用藥，其中，舍曲林、氟西汀、氟伏沙明和帕羅西汀均具有 1 級證據(jù)，同時也被美國和中國食品藥品監(jiān)督管理總局（FDA 和 CFDA）批準用于治療強迫障礙。

SSRIs 類藥物治療 OCD 的劑量應達到多少是臨床醫(yī)生更加關心的問題。Bloch 于 2010 年發(fā)表的 Meta 分析為我們提供了循證依據(jù)：高劑量 SSRIs 與中低劑量相比，能更好地改善強迫癥狀。這意味著臨床醫(yī)生應在允許的范圍內將 SSRIs 加至最高治療劑量，但同時仍需警惕高劑量所帶來的更多副反應。

氯丙咪嗪作為三環(huán)類抗抑郁劑，廣泛抑制 5-HT 的再攝取，已被多項研究證實其治療強迫障礙具有肯定療效（1 級證據(jù)），該適應癥獲得 FDA 和 CFDA 批準。但鑒于其存在的安全性問題（驚厥、心臟毒性、認知損害、抗膽堿能不良反應、藥物相互作用以及過量致死性），氯丙咪嗪一般是經(jīng)過至少一種 SSRIs 藥物治療失敗后才考慮使用的二線用藥。

另外，氯丙咪嗪與 SSRIs「聯(lián)姻」用于治療難治性 OCD 受到專家及幾項開放性臨床研究的認可。如氯丙咪嗪 + 西酞普蘭 / 舍曲林，其療效均優(yōu)于單用氯丙咪嗪治療。但氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明都會增加氯丙咪嗪的血藥濃度，并且聯(lián)合用藥可能會增加 5-HT 綜合征的危險性，故僅謹慎用于難治性 OCD，并需監(jiān)測氯丙咪嗪和去甲氯丙咪嗪的血藥濃度、血壓和心電圖。

目前，僅有有限的研究初步證實西酞普蘭（2 級證據(jù)）、米氮平（2 級證據(jù)）文拉法辛（2 級證據(jù)）、艾司西酞普蘭（4 級證據(jù)）、和度洛西?。▋H有個案報告）能夠使部分強迫障礙患者得到緩解，但因缺乏高質量的臨床研究證據(jù)，暫應作為二線或三線用藥。

二、DA 能神經(jīng)元功能異常與強迫癥

盡管 SSRIs 為臨床醫(yī)生治療 OCD 提供了有力武器，但仍然有 40%-60% 患者治療反應欠佳，這提示 OCD 的治療可能存在其他靶點。研究顯示，強迫障礙患者存在 DA 功能亢進，且 DA 激動劑不僅能夠導致動物的刻板行為，而且惡化 OCD 患者的強迫癥狀和抽動癥狀。因此，抗精神病藥物作為 DA 受體拮抗劑可能作為治療難治性 OCD 的增效劑使用。

典型抗精神病藥如氟哌啶醇作為 SSRIs 的增效劑（2 級證據(jù)）與 SSRIs 聯(lián)合使用時，由于過度削弱 DA 功能，導致該藥的錐體外系不良反應被放大，因而耐受性較差。

非典型抗精神病藥物（SGAs）因其耐受性較好，近年來作為難治性 OCD 的增效藥物逐步得到廣泛研究。目前，SSRIs 聯(lián)合低劑量利培酮（1 級證據(jù)）的強化方案得到了最為有力的數(shù)據(jù)支持。Komossa K 等人 2010 年的薈萃分析評價了抗抑郁劑（大部分為 SSRIs）聯(lián)合利培酮、奧氮平或喹硫平治療 OCD 的療效；結果顯示，僅有利培酮在主要療效結局指標上優(yōu)于安慰劑，喹硫平只能略為改善患者的焦慮抑郁癥狀，服用奧氮平則無明顯獲益，這與 Dold M 等的 Meta 分析結果類似。另外，阿立哌唑和齊拉西酮在強迫障礙中的療效目前也尚無有力的循證依據(jù)。

三、谷氨酸功能異常與強迫癥

盡管在換用幾種抗抑郁劑，或是聯(lián)用抗精神病藥物之后，仍有一部分患者強迫癥狀改善欠佳，這說明除 5-HT 和 DA 外我們可能需要尋找新的藥物靶點。

近來，谷氨酸功能亢進學說在強迫障礙發(fā)病機制中的作用逐步得到重視。谷氨酸是 CSTC 環(huán)路中重要的興奮性神經(jīng)遞質，已有腦功能影像學研究證明，CSTC 環(huán)路中與強迫障礙密切相關的腦區(qū)如紋狀體、丘腦前部、前扣帶回和眶額皮質部位谷氨酸代謝活躍，并且活躍程度與強迫癥狀的嚴重程度密切相關。

利魯唑因其能夠減少突觸前谷氨酸釋放，并促進神經(jīng)膠質細胞對突觸外的谷氨酸進行再攝取來降低谷氨酸濃度，被學者嘗試用于難治性 OCD 的增效治療（3 級證據(jù)）。但目前發(fā)表的研究樣本量都較小，還需要進一步研究。另外，美金剛作為非競爭性 NMDA 受體拮抗劑，可抑制谷氨酸傳導，小樣本量的 RCTs 研究顯示，抗抑郁藥聯(lián)合美金剛可起到強化治療的效果。

四、Guideline 為我們穿針引線

英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE 2005）、加拿大精神病學會（CPA 2006）、美國精神病學會（APA 2007）以及世界生物精神病學會聯(lián)合會（WFSBP 2008）出版的指南中均強調，開始治療之前需綜合掌握患者的病史，包括強迫障礙的嚴重程度、共患其它疾病、人格特征、既往療效和不良反應、潛在的藥物相互作用、治療依從性、患者的治療偏好、自殺風險及社會心理壓力等。

一線治療方案包括舍曲林、氟西汀、氟伏沙明和帕羅西汀，使用其中之一足量足療程治療；足療程是指治療維持至少 12 周，其中可耐受最大劑量持續(xù) 4-6 周。若療效欠充分，可考慮聯(lián)合非典型抗精神病藥物增效治療，其中首選利培酮，有效率可達 40%-55%。若第一種 SSRIs 無效，則換用一種 SSRIs 或氯丙咪嗪治療，其中氯丙咪嗪僅在患者希望使用或既往對氯丙咪嗪治療反應良好的情況下才考慮使用，有效率近 50%。另外，換用艾司西酞普蘭（10-20 mg/d）、西酞普蘭、文拉法辛、米氮平對部分患者可能有效。如上述方案仍無效，可考慮將氯丙咪嗪作為 SSRIs 的聯(lián)合用藥。利魯唑、美金剛、托吡酯、曲馬朵等的增效治療則作為最后選擇。

大部分患者一般需要 8-12 周才能充分起效，且病情緩解之后（即癥狀無臨床意義并且社會功能完全恢復至少 12 周）尚需維持治療 1-2 年，一方面預防復發(fā)，另一方面以獲得進一步療效。

盡管在過去 30 年強迫障礙的藥物治療得到了長足發(fā)展，但也不能忽視心理治療如認知行為療法（主要包括暴露和反應預防）在強迫障礙治療中的重要地位。