胡潔，醫(yī)學(xué)博士，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科副主任醫(yī)師，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肺部腫瘤和呼吸介入科副主任，上海市呼吸病研究所細(xì)胞和分子生物實(shí)驗(yàn)室副主任，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院ACCP資深會(huì)員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)中青年醫(yī)師工作委員會(huì)委員，上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤呼吸內(nèi)鏡專業(yè)委員會(huì)常委，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸專業(yè)委員會(huì)肺癌學(xué)組委員，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)胸部腫瘤學(xué)組委員，美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）會(huì)員，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）會(huì)員，《國(guó)際呼吸雜志》和JTD雜志通訊編委。承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金和上海市自然科學(xué)基金課題。擅長(zhǎng)肺癌、呼吸內(nèi)鏡及其他呼吸系統(tǒng)疾病。

腫瘤資訊：今天很高興請(qǐng)到胡潔教授接受我們腫瘤資訊的采訪，胡潔教授，您好！我國(guó)肺癌的發(fā)病率一直居高不下，其中小細(xì)胞肺癌（SCLC）發(fā)病率約占肺癌患者總數(shù)的15%，比例雖少，但是我國(guó)人口眾多，其總數(shù)也不容忽視，作為肺癌領(lǐng)域的專家，您能和我們談?wù)勑〖?xì)胞肺癌治療的現(xiàn)狀嗎？

胡潔教授：盡管小細(xì)胞肺癌占肺癌的比例不如非小細(xì)胞肺癌高，大概為15%。在現(xiàn)有治療規(guī)范中，指南推薦^[1]在確診為小細(xì)胞肺癌后，根據(jù)患者不同的臨床分期采用不同的治療策略。

(1)指南中更新的手術(shù)相關(guān)內(nèi)容

指南指出，對(duì)于臨床分期為T1-2、N0并且病理確證沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，進(jìn)行手術(shù)治療可以改善患者的生存。這是大家對(duì)手術(shù)在小細(xì)胞肺癌治療地位中的一個(gè)新認(rèn)識(shí)，也是新突破，但是T1-2、N0的小細(xì)胞肺癌患者比例較少，在10%以下，尤其要病理確認(rèn)N0，對(duì)臨床實(shí)踐的挑戰(zhàn)很大，所以大部分小細(xì)胞肺癌患者仍是采用放化療為主。

(2)局限期的患者

通常以化療聯(lián)合根治性放療為主。

(3)廣泛期的患者

以化療為主，再聯(lián)合姑息性的放療，例如腦轉(zhuǎn)移采用局部腦放療，骨轉(zhuǎn)移采用局部骨放療。

(4)預(yù)防性全腦放療（PCI）

無論是廣泛期患者還是局限期患者，只要在一線治療后獲得PR、CR的效果，我們還是建議其進(jìn)行全腦預(yù)防性放療（PCI），因?yàn)?/span>PCI可以減少顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，最終改善患者的總生存，但是，PCI在局限期SCLC患者中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更為充分些。

以上是目前小細(xì)胞肺癌治療的總體框架，也是多年來小細(xì)胞肺癌的規(guī)范化治療。但是小細(xì)胞肺癌很容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，患者在耐藥后進(jìn)入二線治療中存在很多的難點(diǎn)，所以目前小細(xì)胞肺癌的總生存還不太樂觀?，F(xiàn)在很多專家也在思考和探索怎樣去提高小細(xì)胞肺癌的總生存率，希望能夠如非小細(xì)胞肺癌一樣在患者生存上取得較大的改善。

腫瘤資訊：謝謝胡潔教授，現(xiàn)在很多SCLC患者在確診時(shí)就是廣泛期，而廣泛期的治療是以化療為主，近年來針對(duì)廣泛期SCLC治療的難點(diǎn)，很多臨床腫瘤專家進(jìn)行了一線治療的研究探索，您能和我們談?wù)?/span>SCLC如何突破一線治療的現(xiàn)狀呢？

胡潔教授：現(xiàn)有的一線治療中，廣泛期患者以化療為主，標(biāo)準(zhǔn)方案主要是EP方案、EC方案或者是來自日本的IP、IC方案。但是我們也在嘗試一些新的方案來提高療效，例如，新藥研發(fā)、維持治療和靶向治療。

(1)在新藥研發(fā)方面，比較有代表性的包括氨柔比星、貝洛替康、帕利伐米等，氨柔比星的治療療效沒有超越標(biāo)準(zhǔn)的一線EP方案，所以只有日本批準(zhǔn)氨柔比星用于小細(xì)胞肺癌的治療。貝洛替康聯(lián)合順鉑Ⅱ期臨床研究顯示出良好的療效，但毒性作用甚大，需期待Ⅲ期臨床COMBAT研究結(jié)果。今年ASCO會(huì)議上報(bào)道的帕利伐米聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)EC方案，因研究療效不顯著而提前終止試驗(yàn)?？傮w說來，小細(xì)胞肺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案中，在新藥方面并沒有一個(gè)革命性的突破。

• 北美、歐洲、日本以及我國(guó)都對(duì)氨柔比星的一線治療進(jìn)行了研究^[2]。其中，我國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究是將氨柔比星聯(lián)合鉑的方案與現(xiàn)有一線小細(xì)胞肺癌治療方案進(jìn)行對(duì)比。綜合這些研究結(jié)果，氨柔比星的治療療效都不超過或者只是不差于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的一線EP方案，所以目前EP或者IP在一線化療中的地位并沒有被撼動(dòng)，仍然是標(biāo)準(zhǔn)方案。

• 貝洛替康聯(lián)合順鉑在治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究^[3]中，其中位PFS是6.9個(gè)月，中位OS是11.2個(gè)月，結(jié)果顯示這個(gè)藥物有效但是毒性大。然而藥物應(yīng)用于一線，我們需要綜合考慮其療效和不良事件，所以我們還需等待貝洛替康Ⅲ期臨床COMBAT研究結(jié)果，希望其能提供一個(gè)較好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為我們一線治療提供新的選擇。

• 今年ASCO會(huì)議上報(bào)道的用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的新藥帕利伐米，它與標(biāo)準(zhǔn)EC方案聯(lián)合對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)的EC方案，實(shí)驗(yàn)一共入組548例初治患者，由于其他客觀原因，帕利伐米在其他腫瘤中未見特別好的療效，使得肺癌提前入組，最終進(jìn)入客觀療效分析的患者是188例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥物不好不壞，在治療時(shí)沒必要使用該藥物。

(2)我們可以借鑒非小細(xì)胞肺癌治療的經(jīng)驗(yàn)，將肺癌看做一個(gè)慢性病，如糖尿病和高血壓一樣進(jìn)行一個(gè)持續(xù)性的治療，讓腫瘤在一線有效的基礎(chǔ)上，給予一種有效低毒的藥物進(jìn)行持續(xù)性治療，使得腫瘤維持在可控的范圍內(nèi)，不產(chǎn)生早期的復(fù)發(fā)，最終希望將PFS獲益時(shí)間轉(zhuǎn)化成患者總生存的延長(zhǎng)。這種理念在其他實(shí)體腫瘤治療中也存在，例如在非小細(xì)胞肺癌治療里已經(jīng)證實(shí)化療藥物或者靶向藥物維持治療可以最終改善患者的總生存率，并且已應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。但是在小細(xì)胞肺癌中，目前這方面的研究只有舒尼替尼的一個(gè)維持治療研究CALGB30504是陽性結(jié)果：舒尼替尼維持治療可以改善廣泛期小細(xì)胞肺癌的PFS^[4]。當(dāng)然這只是一個(gè)Ⅱ期的臨床研究，我們更期待Ⅲ期臨床研究來證實(shí)這種策略是否可用于小細(xì)胞肺癌患者中，以及哪些病人可以進(jìn)入維持治療，是否需要這樣的靶向藥物維持治療，是否需要進(jìn)行特定分子標(biāo)志物的篩選來選擇合適人群。這些都是我們需要回答的問題。

• CALGB30504研究中，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者先進(jìn)行4個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)一線化療，然后隨機(jī)分為舒尼替尼靶向維持治療組和安慰劑對(duì)照組。舒尼替尼是以抗血管生成為主的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，但是該實(shí)驗(yàn)在病人入選時(shí)并沒有篩選分子標(biāo)志物，只要患者一線化療療效穩(wěn)定都可入選。對(duì)這部分病人進(jìn)行維持治療后，最終結(jié)果顯示維持治療組的PFS是3.7個(gè)月，安慰機(jī)組的PFS是2.1個(gè)月，P值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為0.02。維持治療組中位OS為9.0個(gè)月，安慰劑組中位OS為6.9個(gè)月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，舒尼替尼有一些不良事件發(fā)生，如有5%以上的3級(jí)以上副反應(yīng)，但是患者對(duì)舒尼替尼的不良反應(yīng)可耐受。該實(shí)驗(yàn)OS結(jié)果陰性的原因可能是：

  ①該實(shí)驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是PFS，其樣本量的問題可能不足以得出延長(zhǎng)OS的結(jié)果；

  ②該實(shí)驗(yàn)允許后續(xù)交叉，即允許安慰劑組在后期也服用舒尼替尼，舒尼替尼的療效也可能在安慰機(jī)組體現(xiàn)，延長(zhǎng)其OS時(shí)間，使得兩組間的OS結(jié)果無顯著差異。

(3)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因改變的靶向藥物帶給患者的總生存遠(yuǎn)高于化療，而我們?cè)谛〖?xì)胞肺癌的治療探索中也發(fā)現(xiàn)了很多異常的信號(hào)通路，例如已有研究顯示TP53及RP1的基因改變與小細(xì)胞肺癌發(fā)生相關(guān)^[5]，但是我們沒有針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物。

• 近期在nature雜志上發(fā)表了小細(xì)胞肺癌的全基因組測(cè)序，檢測(cè)了110例小細(xì)胞肺癌，發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌發(fā)生的原因基本上是因?yàn)樗瑫r(shí)合并了TP53和RP1的等位基因缺失。約有25%小細(xì)胞肺癌發(fā)生的主要原因是Notch信號(hào)通路的異常，所以Notch信號(hào)通路可能是未來小細(xì)胞肺癌治療可選的抑制通路。

(4)化療聯(lián)合抗血管生成藥物（如聯(lián)合貝伐珠單抗）用于治療非小細(xì)胞肺癌可以改善患者總生存。所以貝伐珠單抗不僅在西方獲批，今年在中國(guó)也獲批非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥。近年來，一些小細(xì)胞肺癌的研究使用化療聯(lián)合貝伐珠單抗，例如E3501，SALUTE，CALGB30306等，這些結(jié)果表明化療聯(lián)合抗血管生成藥物最終可以延長(zhǎng)患者PFS，但是并沒有像非小細(xì)胞肺癌那樣轉(zhuǎn)化為OS的獲益。而其中確切的原因，目前還不清楚。

• 因?yàn)樵诜切〖?xì)胞肺癌中，我們也還沒有明確抗血管藥物的靶點(diǎn)在哪里，目前我們只是做一些嘗試，對(duì)于貝伐珠單抗是否最終能夠獲得在小細(xì)胞肺癌里的適應(yīng)癥，我們目前還不足以證明。

• 此外，我們還有一些其他抗小細(xì)胞肺癌多靶點(diǎn)的分子藥物，如針對(duì)Bcl-2,mTOR，EGFR，C-kit，RAF/VEGF的藥物^[6]，但是這些藥物的臨床結(jié)果都是陰性的。在小細(xì)胞肺癌中，無論是單靶點(diǎn)還是多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前都沒有一個(gè)明確的結(jié)果。

所以總體說來，我們?cè)谛〖?xì)胞肺癌中做了很多的探索，也知道一些基因的改變，但是因?yàn)槿鄙偬禺愋园邢蜻@些基因的藥物，所以小細(xì)胞肺癌的治療并沒有像非小細(xì)胞肺癌那樣取得一個(gè)顯著的突破。

腫瘤資訊：現(xiàn)在小細(xì)胞肺癌治療的一個(gè)難點(diǎn)就是患者在初始治療后，很快就出現(xiàn)復(fù)發(fā)，所以其二線治療也較為重要，那您能和我們談?wù)勑〖?xì)胞肺癌的二線治療嗎？

胡潔教授：在二線治療中，我們需要綜合患者復(fù)發(fā)的時(shí)間、一線治療藥物和療效等因素來選擇治療方案。大于6個(gè)月復(fù)發(fā)的患者，可以考慮沿用一線治療方案；3-6個(gè)月之內(nèi)復(fù)發(fā)的病人，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的二線化療；小于3個(gè)月復(fù)發(fā)的化療耐藥患者，我們會(huì)推薦其進(jìn)入相關(guān)的臨床研究，若是實(shí)在沒有臨床研究，患者就只能進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的二線化療。目前來說，無論是西方國(guó)家還是中國(guó)，托泊替康都還是二線化療的標(biāo)準(zhǔn)選擇。對(duì)于其他藥物是否可以挑戰(zhàn)托泊替康標(biāo)準(zhǔn)二線治療的地位，我們也做了相關(guān)的研究。

(1)一項(xiàng)卡巴他賽與托泊替康隨機(jī)對(duì)照治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果顯示，卡巴他賽療效劣于托泊替康^[7]。

• 卡巴他賽的PFS時(shí)間只有1.4個(gè)月，要小于托泊替康的3個(gè)月，此外卡巴他賽的OS時(shí)間是5個(gè)月，也要遠(yuǎn)短于托泊替康的6.8個(gè)月，兩者之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

(2)三藥聯(lián)合方案療效優(yōu)于托泊替康組，但是3/4級(jí)毒性也同時(shí)增高很多。三藥的治療模式是否可作為二線的治療方法，暫時(shí)還有待探討。

• 2014年ASCO會(huì)議上報(bào)道的一個(gè)日本臨床研究JCOG0605，比較了順鉑+伊立替康+依托泊苷（PEI）與托泊替康單藥二線治療敏感復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌的療效。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明三藥組比單藥組的OS時(shí)間延長(zhǎng)了約6個(gè)月，但是該治療模式在增加療效同時(shí)，也增加了不良反應(yīng)事件的發(fā)生，其中中性粒細(xì)胞的減少有80%是3/4度以上的不良事件。這些不良事件也提示我們不能無限制的增加治療藥物，這不僅會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，影響其后續(xù)的治療，還可能影響患者的總生存時(shí)間。

(3)探索托泊替康治療策略的改良，周療方案提高患者治療耐受性，保證患者完成足夠的劑量和療程。

• 既然托泊替康仍是標(biāo)準(zhǔn)二線藥物的選擇，那我們能否改變其給藥模式來進(jìn)一步提高其治療療效呢。有一個(gè)單臂的臨床Ⅱ期研究，將托泊替康的周療方案與三周方案進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)周療方案的患者其耐受性會(huì)更高，不良事件發(fā)生率低于三周方案。所以對(duì)于骨髓脆性比較明顯的病人來說，托泊替康的周療方案可能是一個(gè)較好的選擇，通過減少不良事件的發(fā)生來保證患者完成足夠劑量與療程的治療，以確保治療療效的持續(xù)。

從新藥探索，三藥聯(lián)合方案到給藥方式改良等方面綜合來看，目前托泊替康的二線標(biāo)準(zhǔn)治療地位仍不可撼動(dòng)。

腫瘤資訊：在今年的ASCO會(huì)議上，PD-1與PD－L1的抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的治療非?；馃?，您談?wù)勊鼈冊(cè)谛〖?xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用前景嗎？

胡潔教授：目前來說，免疫治療（包括免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑等），不僅在肺癌領(lǐng)域，在所有腫瘤領(lǐng)域都處于新生代的火熱階段。過去10年是靶向治療的時(shí)代，然而未來的研究方向和熱點(diǎn)將可能是免疫治療。在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域中，其免疫治療已取得了非常顯著的進(jìn)步，今年也有兩個(gè)PD-1的抑制劑在非小細(xì)胞肺癌里獲得了FDA的審批。PD-1抑制劑及目前還未上市的PD－L1抑制劑都在進(jìn)行非常廣泛的深入研究，所以在小細(xì)胞肺癌中應(yīng)用必然也是大家非常關(guān)注的研究熱點(diǎn)之一。

• PD-1和PD－L1的受體在免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面都有非常豐富的表達(dá)。采用PD-1或者PD－L1的抑制劑去阻斷淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間PD-1與PD－L1的連接，通過移除PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制信號(hào)，來活化T細(xì)胞，進(jìn)而去識(shí)別并攻擊腫瘤。

目前來說，比較成熟的藥物是pembrolizumab和Nivolumab。keynote-028和CheckMate-032臨床研究均提示對(duì)復(fù)發(fā)的SCLC患者有顯著的持久性緩解，為免疫治療SCLC提供了新的證據(jù)。

• 今年keynote-028臨床研究將腫瘤組織PD-L1陽性的復(fù)發(fā)二線或者二線后的小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行每?jī)芍?/span>10mg/kg perbrolizumab的治療，并持續(xù)治療兩年，該實(shí)驗(yàn)是單臂實(shí)驗(yàn)，其客觀緩解率是35%，疾病穩(wěn)定是5%，總體疾病控制率是40%左右，該結(jié)果與非小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)差不多，但是其樣本量相對(duì)較少，在數(shù)據(jù)結(jié)點(diǎn)時(shí)有效部分的患者其療效還在持續(xù)。這也是免疫治療較為特別的地方，患者一旦有效，其療效可以持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間。

• Nivolumab的CheckMate-032臨床研究分為Nivolumab單藥治療組，及不同劑量Nivolumab跟伊匹木單抗的聯(lián)合治療組，其中Nivolumab是PD-1的抑制劑，伊匹木單抗是CTLA-4的抑制劑，利用這個(gè)Ⅰ期臨床研究將兩藥進(jìn)行聯(lián)合來觀察其療效。研究結(jié)果表明Nivolumab單藥的客觀緩解率是18%，DCR是38%，Nivolumab與伊匹木單抗雙藥聯(lián)合的客觀緩解率與單藥組相差不多，但是DCR達(dá)到54%，這個(gè)客觀緩解率在小細(xì)胞肺癌中還是蠻理想的，此外單藥組的中位疾病緩解時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)10個(gè)月，且未獲得數(shù)據(jù)的截止時(shí)間，雙藥組的中位疾病緩解時(shí)間可達(dá)7個(gè)月。另外，單藥組的中位OS時(shí)間是4.4個(gè)月，雙藥組為8.2個(gè)月。該數(shù)據(jù)雖然未與化療做對(duì)照，但是與歷史數(shù)據(jù)相比，8.2個(gè)月的OS時(shí)間仍是讓我們比較有信心進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量去研究該藥物及其與其他藥物的聯(lián)合治療。

一項(xiàng)Ⅰ期的臨床研究顯示基因改變負(fù)荷大的患者對(duì)免疫治療的療效反應(yīng)會(huì)更好。小細(xì)胞肺癌與鱗癌相類似，基因改變較為豐富，這提示免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑在小細(xì)胞肺癌中可能同樣比較有應(yīng)用前景。然而，在小細(xì)胞肺癌的免疫治療中，我們還有許多問題需要解決，例如是否需要在小細(xì)胞肺癌中探尋分子標(biāo)志物，怎樣的分子標(biāo)志物才是合適的，PD－L1的表達(dá)染色是否可作為使用PD-1，PD－L1抑制劑的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，治療的持續(xù)時(shí)間，與其他治療方式和藥物的最佳聯(lián)合等。

總之，SCLC治療的未來之路必將是一條艱難坎坷的探索之路，但我們?nèi)匀粓?jiān)信終會(huì)有撥云見日那一刻。

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