作者：河北省人民醫(yī)院 郭藝芳

來(lái)源：@郭藝芳新浪微博

一般而言，降糖試驗(yàn)首先為兩組受試者設(shè)定不同的降糖目標(biāo)值，并采取各種可行的措施使受試者血糖達(dá)到預(yù)設(shè)的目標(biāo)。通過(guò)這種研究方法，可以探討不同的血糖水平或降糖治療強(qiáng)度對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響。代表性的研究包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等。降糖藥物試驗(yàn)首先為兩組受試者設(shè)定相同的血糖控制目標(biāo)（基于現(xiàn)行指南要求），并采取各種可行的措施使各研究組患者血糖達(dá)標(biāo)。在血糖控制水平相同或相近的情況下，探討特定降糖藥物對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響。代表性的研究包括EXAMINE、SAVOR、TECOS、ELIXA等。

一．降糖試驗(yàn)

1. UGDP研究：發(fā)表于1970年，被視為史上首項(xiàng)降糖治療預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的研究。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受磺脲類藥物甲苯磺丁脲治療的糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。因該研究設(shè)計(jì)與實(shí)施存在諸多瑕疵，因此一般不將其作為有效證據(jù)。

2. UKPDS研究：發(fā)表于1998年，被視為降糖史上真正意義上的里程碑研究，受試者為新診斷糖尿病患者。與常規(guī)降糖組（HbA1c7.9%）相比，強(qiáng)化降糖組（HbA1c7%）任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)發(fā)生率降低12%（p=0.029），但這一獲益主要是由微血管事件減少所驅(qū)動(dòng)的，糖尿病相關(guān)死亡率、全因死亡率、大血管事件發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。

3. ADVANCE研究：發(fā)表于2008年。與標(biāo)準(zhǔn)降糖組相比，以HbA1c≤6.5%為降糖目標(biāo)不能減少大血管事件發(fā)生率；

4. ACCORD研究：發(fā)表于2008年。與標(biāo)準(zhǔn)降糖組相比，以HbA1c≤6.0%為降糖目標(biāo)不能減少大血管事件發(fā)生率，但全因死亡率顯著增高，本研究因此提前終止；

5. VADT研究：發(fā)表于2009年。與標(biāo)準(zhǔn)降糖組相比，以HbA1c≤6.0%為降糖目標(biāo)不能減少大血管事件發(fā)生率。

6. HEART2D研究：發(fā)表于2009年，研究對(duì)象為急性心梗后2型糖尿病患者。用胰島素治療分別控制空腹血糖（目標(biāo)值< 6.7="" mmol/l）或餐后血糖（目標(biāo)值7.5="">

二．降糖藥物試驗(yàn)

1. DIGAMI 2研究：發(fā)表于2005年，研究對(duì)象為合并急性心梗的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療不能降低全因死亡率；

2. PROactive研究：發(fā)表于2005年，研究對(duì)象為伴大血管并發(fā)癥的2型糖尿病患者。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用吡格列酮或安慰劑治療。結(jié)果顯示兩組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)差異；

3. BARI 2D研究：發(fā)表于2009年，研究對(duì)象為伴冠心病的糖尿病患者，比較應(yīng)用胰島素增敏劑抑或胰島素治療可否延緩或阻止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展。胰島素增敏劑治療組與胰島素治療組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為11.8％與12.1％（p=0.89），主要不良心臟事件發(fā)生率分別為22.3％與24.6％（p=0.13）；

4. RECORD研究：發(fā)表于2009年，研究對(duì)象為經(jīng)過(guò)二甲雙胍或磺脲類藥物充分治療后血糖不能達(dá)標(biāo)者。結(jié)果顯示，在二甲雙胍或磺脲治療基礎(chǔ)上加用羅格列酮，或聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍與磺脲類藥物，對(duì)復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)影響；

5. ORIGIN研究：發(fā)表于2012年，研究對(duì)象為空腹血糖受損、糖耐量受損或新發(fā)糖尿病患者。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，應(yīng)用甘精胰島素控制血糖對(duì)主要心血管事件發(fā)生率無(wú)影響；

6. SAVOR-TIMI53研究：發(fā)表于2013年，研究對(duì)象為伴有心血管事件史或心血管高危因素的糖尿病患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用沙格列汀對(duì)主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)影響；

7. EXAMINE研究：發(fā)表于2013年，研究對(duì)象為近期發(fā)生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿格列汀對(duì)主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)影響；

8. TECOS研究：發(fā)表于2015年，研究對(duì)象為具有心血管病史的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用西格列汀對(duì)主要心血管終點(diǎn)事件無(wú)影響；

9. ELIXA研究：結(jié)束于2015年，受試者為近期發(fā)生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用GLP-1激動(dòng)劑利西拉來(lái)對(duì)主要心血管終點(diǎn)事件無(wú)影響；

10. EMPA-REG OUTCOME研究：結(jié)束于2015年，研究對(duì)象為確診心血管疾病的2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑恩格列凈可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%，均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。該研究是首項(xiàng)被證實(shí)能夠降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物試驗(yàn)。

由上可見，迄今為止，除了EMPA-REG研究證實(shí)恩格列凈可以顯著減少糖尿病患者臨床心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生（這一獲益主要是通過(guò)該藥的降壓作用實(shí)現(xiàn)的，而非降糖），其他任何藥物均未被證實(shí)能降低心血管臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率。因此，對(duì)于2型糖尿病患者，首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)積極、安全、適度的血糖控制，減少微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)與急性高血糖事件。與此同時(shí)，更應(yīng)重視積極降壓、應(yīng)用他汀降膽固醇、合理應(yīng)用抗血小板藥物等綜合治療措施，以期降低大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。單純通過(guò)降低血糖水平難以取得明確的心血管獲益。