急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是急性冠脈綜合癥（ACS）中的一種嚴(yán)重類(lèi)型，目前研究認(rèn)為其發(fā)病的主要原因是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂、血小板聚集、血管收縮、血管閉塞，并最終出現(xiàn)心肌缺血或壞死等一系列病理生理改變。

　　在STEMI發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，血小板的聚集和活化都發(fā)揮了重要的作用。在ADP誘導(dǎo)下，G蛋白偶聯(lián)嘌呤受體P2Y12能增強(qiáng)并維持血小板的激活狀態(tài)。以一種P2Y12受體拮抗劑和環(huán)氧化酶-1（COX-1）抑制劑阿司匹林為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是ACS患者急性期及長(zhǎng)期預(yù)防缺血事件的推薦方案。在阿司匹林基礎(chǔ)上加用P2Y12抑制劑能較單一藥物更顯著地降低血小板反應(yīng)性。雖然目前阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板療法確實(shí)能使患者獲益，但仍有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)不良血栓事件。這可能與氯吡格雷需經(jīng)肝臟代謝而致起效慢，以及抗血小板效應(yīng)存在個(gè)體間差異性相關(guān)。藥效學(xué)研究證實(shí)，約30-40％患者接受氯吡格雷治療后仍保持高血小板反應(yīng)性，導(dǎo)致其預(yù)后不佳；且大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，增加該類(lèi)患者氯吡格雷劑量并未使患者獲益更多。

　　一、P2Y12受體拮抗劑在指南中的推薦

　　FDA分別在2009和2011年批準(zhǔn)了新型的口服P2Y12受體抑制劑—普拉格雷和替格瑞洛的臨床應(yīng)用。相比于氯吡格雷，上述藥物起效更快，作用更強(qiáng)，預(yù)測(cè)性更好，從而更好改善ACS患者臨床結(jié)局，但部分藥物出血風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）針對(duì)STEMI患者的雙聯(lián)抗血小板治療方案，特別是在行急診PCI術(shù)前推薦盡早應(yīng)用波立維（600mg）、普拉格雷（60mg）或者替格瑞洛（180mg）；在置入藥物洗脫支架（DES）后推薦在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上服用上述P2Y12受體拮抗劑至少一年。在2014年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）發(fā)布的 2014ESC/EACTS 心肌血運(yùn)重建指南中，在STEMI血運(yùn)重建時(shí)對(duì)新型的P2Y12受體拮抗劑給予了更高的推薦：替格瑞洛（負(fù)荷劑量180mg；維持量90mg，2/日）和普拉格雷（負(fù)荷劑量60mg；維持量10mg，1/日）；在上述兩種藥物不適用或有禁忌情況下建議應(yīng)用氯吡格雷（負(fù)荷劑量600mg；維持量75mg，1/日）。

　　二、新型P2Y12受體拮抗劑在臨床試驗(yàn)中作用突出

　　指南的更新與調(diào)整是與相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷豐富和積累密不可分的。

　　普拉格雷

　　普拉格雷為第三代噻吩并吡啶類(lèi)藥物，需要經(jīng)包含肝細(xì)胞色素P450酶在內(nèi)的氧化過(guò)程產(chǎn)生其活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮作用。雖然普拉格雷與氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物在體外與P2Y12受體親和力相同，但普拉格雷的代謝轉(zhuǎn)化效率更高，致使其在體內(nèi)更有效。故相比于氯吡格雷，上述藥理學(xué)特性使得普拉格雷作用更快、抗血小板作用更強(qiáng)及個(gè)體間反應(yīng)變異性更小。

　　TRITON TIMI 38試驗(yàn)研究了普拉格雷有效性，其共納入13608例行PCI的ACS患者，并隨機(jī)給予阿司匹林加普拉格雷，或阿司匹林加氯吡格雷治療。平均隨訪14.5個(gè)月結(jié)果顯示，相比于合用氯吡格雷，合用普拉格雷顯著降低患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率（9.9％ vs 12.1％，HR 0.81）。其中非致死性心梗發(fā)生率下降最為顯著。盡管普拉格雷組相應(yīng)出血并發(fā)癥發(fā)生率也顯著增加，但其凈獲益仍?xún)?yōu)于氯吡格雷，特別是那些STEMI、糖尿病及血栓復(fù)發(fā)患者。

　　同時(shí)普拉格雷治療的臨床結(jié)局也未受到CYP多態(tài)性及質(zhì)子泵抑制劑的影響。相比之下，普拉格雷對(duì)于≥75歲老年人及體重＞60Kg患者作用呈中性，且對(duì)于伴有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者有凈危害作用。

　　替格瑞洛

　　替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)制劑， 與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快、更強(qiáng)，其抗血小板作用也更易預(yù)測(cè)。

　　PLATO試驗(yàn)旨在驗(yàn)證替格瑞洛對(duì)于ACS患者，無(wú)論是否接受介入治療的有效性及安全性?；颊咴诎⑺酒チ只A(chǔ)上，隨機(jī)接受替格瑞洛或氯吡格雷治療12個(gè)月。結(jié)果顯示與加用氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低主要終點(diǎn)事件（血管源性死亡、心?；蜃渲校┌l(fā)生率（9.8％ vs. 11.7％）。并且替格瑞洛顯著減少明確或可能的直接內(nèi)血栓形成。

　　替格瑞洛還可通過(guò)非P2Y12途徑升高血清腺苷水平，通過(guò)抑制細(xì)胞腺苷攝取而增強(qiáng)其生物作用，可能一定程度上減少了心血管死亡率。替格瑞洛的這些抗血小板以外的作用可能造成了其非出血性副作用，如呼吸困難、心室停頓，肌酐及尿酸水平升高等。這些副作用常為自限性且對(duì)于臨床結(jié)局無(wú)影響，但卻是患者停藥的重要因素。

　　替格瑞洛（180mg負(fù)荷量和90mg 每日兩次維持量）目前已批準(zhǔn)用于所有類(lèi)型ACS患者的治療及二級(jí)預(yù)防，不論這些患者是否接受介入治療。并且替格瑞洛可以在冠脈造影評(píng)估前給藥，也可用于氯吡格雷預(yù)處理患者。但替格瑞洛并未在穩(wěn)定型冠心病患者中試驗(yàn)其有效性及安全性，故目前未批準(zhǔn)用于該類(lèi)患者。該藥禁用于出血高?；颊?、出血性卒中或顱內(nèi)出血史患者、重度肝功能障礙患者以及對(duì)該藥過(guò)敏患者。也禁用于病態(tài)竇房結(jié)綜合征或未安置起搏器的高度房室阻滯患者。

　　坎格雷洛

　　雖然普拉格雷及替格瑞洛的臨床有效性均優(yōu)于氯吡格雷，但兩者均為口服制劑而限制了其在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、服用鎮(zhèn)靜劑、氣管插管、休克、低溫治療狀態(tài)或伴有惡心嘔吐的患者中的使用。

　　坎格雷洛為靜脈注射的ATP類(lèi)似物，通過(guò)與P2Y12受體直接可逆性地結(jié)合而發(fā)揮作用，無(wú)需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化。其抑制血小板作用較強(qiáng)（＜80％）且靜脈注射幾分鐘后便可達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度。

　　兩個(gè)大型臨床試驗(yàn)CHAMPION-PCI、 CHAMPION-PLATFORM1評(píng)估了坎格雷洛對(duì)于接受PCI患者作用。但兩者因自身缺陷及未顯示出獲益而提前終止了。

　　CHAMPION PHOENIX試驗(yàn)，評(píng)估了在雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上加用坎格雷洛能否減少接受PCI患者（穩(wěn)定型心絞痛、NSTE-ACS或STEMI）的PCI相關(guān)缺血并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果顯示DAPT基礎(chǔ)上加用坎格雷洛能顯著減少主要有效終點(diǎn)事件（48小時(shí)全因死亡、心梗、缺血導(dǎo)致的血運(yùn)重建以及支架血栓形成）發(fā)生率（4.7％ vs. 5.9％）。并且坎格雷洛組患者的次要有效終點(diǎn)（48小時(shí)支架血栓形成）風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降。同時(shí)該藥并未增加48小時(shí)嚴(yán)重出血事件發(fā)生率。

　　坎格雷洛目前尚處全球藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的評(píng)估中，未進(jìn)入臨床使用。未來(lái)對(duì)于未口服P2Y12受體抑制劑預(yù)處理的PCI患者、ACS患者或DAPT治療的手術(shù)患者以及需要給予P2Y12受體阻滯劑但不能口服給藥的患者，坎格雷洛靜脈注射可能為其更好的治療選擇。

　　三、 抗血小板藥物的預(yù)處理

　　所謂抗血小板藥物的預(yù)處理是指在到達(dá)PCI導(dǎo)管室之前給予氯吡格雷等抗血小板藥物負(fù)荷劑量治療，包括：急救醫(yī)生在院前處方或在轉(zhuǎn)診醫(yī)院處方或轉(zhuǎn)運(yùn)至PCI中心途中處方。

　　2012年JAMA雜志發(fā)表了有關(guān)針對(duì)氯吡格雷在ACS患者PCI術(shù)前預(yù)處理與無(wú)預(yù)處理相比對(duì)PCI患者死亡、大出血等臨床事件影響的報(bào)道。研究提示，氯吡格雷預(yù)處理可以顯著降低全因死亡及主要心臟事件風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前指南中I類(lèi)推薦對(duì)于NSTE-ACS患者，入院后應(yīng)盡快給予氯吡格雷或替格瑞洛負(fù)荷劑量預(yù)處理治療。

　　由于PLATO試驗(yàn)中所有患者均接受預(yù)處理治療，所以替格瑞洛預(yù)處理治療的獲益在PLATO研究中未能得到證實(shí)。ACCOAST試驗(yàn)顯示普拉格雷預(yù)處理并未使患者獲益，且會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。新型的P2Y12受體抑制劑能否降低這類(lèi)患者死亡率仍待明確。因此ATLANTIC試驗(yàn)研究了替格瑞洛負(fù)荷量預(yù)處理對(duì)于該類(lèi)患者的作用，結(jié)果顯示院前使用替格瑞洛未能降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，但其主要出血事件發(fā)生率未明顯增加，提示對(duì)于急性STEMI患者，替格瑞洛預(yù)處理是安全的，但未改善患者PCI術(shù)前的冠脈再灌注。

　　四、總結(jié)

　　抗血小板治療對(duì)于STEMI患者治療和二級(jí)預(yù)防至關(guān)重要。目前來(lái)說(shuō)，阿司匹林聯(lián)用一種新型P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療應(yīng)是治療的優(yōu)先選擇，因后者比氯吡格雷起效更快作用更強(qiáng)，在總體可接受的安全性范圍內(nèi)，其臨床結(jié)局也優(yōu)于氯吡格雷。而針對(duì)抗血小板藥物上游使用的時(shí)間起點(diǎn)和劑量使用的問(wèn)題仍有待于更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)給出合理的答案。