激素補充治療（HRT）中的常見問題

zwqzxl 2015-12-23

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　　激素補充治療（HRT）中的常見問題

　　北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科　孫愛軍劉春梅

　　從六十年代至今，絕經(jīng)后性激素治療（HRT）經(jīng)過大量、長期的臨床觀察、研究、驗證，目前的應(yīng)用已基本規(guī)范。但在某些方面仍存在誤區(qū)，甚至是錯誤的處理，因此本文就以下問題進行討論，以便臨床醫(yī)生能夠更合理的應(yīng)用HRT。

　　HRT可以解決哪些絕經(jīng)相關(guān)的問題？

　　絕經(jīng)引起婦女體內(nèi)最根本的變化是雌激素的減少。由于雌激素的受體分布于全身的各個部位，所以雌激素的減少無疑引起了全身各系統(tǒng)改變。雌激素減少對全身的影響又會誘發(fā)和加重一些疾病，如：冠心病、高血壓病、糖尿病，以及發(fā)生絕經(jīng)后骨折等。這些都會嚴重地影響婦女的生活質(zhì)量。

　　所以，根據(jù)目前的循證醫(yī)學，補充性激素可以解決以下的問題：①明顯緩解絕經(jīng)癥狀；②改善泌尿生殖道萎縮癥狀；③提高性生活質(zhì)量。一些患者隨著上述癥狀的緩解自然就提高了性生活的滿意度；④防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，預(yù)防骨折的發(fā)生；⑤提高生活質(zhì)量，延長生命中的健康時間。早期應(yīng)用可能會預(yù)防結(jié)腸癌和糖尿病的發(fā)生。

　　HRT中雌激素的劑量越低越好嗎？

　　HRT的應(yīng)用原則之一是使用最低有效劑量的雌激素。目前臨床中存在某些誤區(qū)，認為使用越小劑量越好，但如果要起到緩解癥狀，保護骨量的作用，劑量不能無限制的低。以倍美力為例，臨床經(jīng)驗劑量最低為每日0.3mg，但在某些癥狀較重的患者，需要增加劑量。另外保護骨量的劑量至少為每日0.3mg，通常使用每日0.45mg或每日0.625mg。而利維愛的劑量最低為隔日半片，如再降低劑量，臨床療效難以保證。

　　同時我們需要考慮在臨床應(yīng)用中，對于不同時期的更年期女性，其雌激素劑量需要調(diào)整。如過渡期或絕經(jīng)早期，癥狀非常嚴重，傾向于劑量稍大，但以癥狀緩解為標準。絕經(jīng)時間長，更年期癥狀不明顯，則劑量可以稍低，應(yīng)在病情緩解與不良反應(yīng)之間尋找平衡點。

　　因此，需要強調(diào)臨床有效的最低劑量，而不是越低越好。

　　為不同治療目的，性激素的方案、劑型應(yīng)如何選擇？

　　對處于過渡期或圍絕經(jīng)期的婦女，原則如下：

　　一、只有月經(jīng)失調(diào)，無絕經(jīng)期綜合征

　　以孕激素調(diào)經(jīng)為主或口服避孕藥。其中，月經(jīng)失調(diào)包括兩種情況：

　　1．月經(jīng)頻發(fā)或不規(guī)則出血

　　可以應(yīng)用孕激素調(diào)經(jīng)：每次月經(jīng)第15天開始用孕激素，安宮黃體酮6mg/d×12-14天，停孕激素后等待撤退出血。這種方法可一直用至停孕激素后不再發(fā)生撤退性出血，提示內(nèi)源性雌激素水平已低下，開始進入了絕經(jīng)期。治療中應(yīng)注意檢測內(nèi)膜的變化。如仍有不規(guī)則出血，應(yīng)進一步除外器質(zhì)性問題。另外，也可選擇口服避孕藥以起調(diào)經(jīng)及避孕的作用。

　　2．月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)

　　可以定期孕激素撤退，用法同上。

　　二、有月經(jīng)失調(diào)，又有絕經(jīng)期綜合征

　　雌、孕激素序貫聯(lián)合或口服避孕藥均可。對絕經(jīng)后的婦女：年輕且希望有月經(jīng)的婦女可以應(yīng)用雌孕激素序貫聯(lián)合方案；不希望有月經(jīng)的則選擇雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案。上述情況中如婦女已切除子宮可單用雌激素治療。

　　HRT的不良反應(yīng)：

　　什么情況下乳房脹、痛等反應(yīng)需要臨床干預(yù)？

　　在絕經(jīng)后婦女進行HRT的過程中，乳腺組織重新受到外源性周期性的性激素作用，可能發(fā)生如同有規(guī)律月經(jīng)婦女的乳腺改變，可能出現(xiàn)乳腺生長的臨床癥狀，如乳房脹痛和觸痛，在乳腺超聲下也可能出現(xiàn)類似于正常月經(jīng)婦女的乳腺超聲表現(xiàn)，如乳腺腺體結(jié)構(gòu)的改變等。

　　用藥初期的乳腺反應(yīng)不必驚慌，屬于靶器官對雌激素的正常反應(yīng)，一般在半年內(nèi)會明顯減輕或消失。

　　如果持續(xù)時間長，疼痛明顯，需要減低雌激素劑量，如癥狀緩解可繼續(xù)用藥。如減低劑量后，仍未緩解，則需要進行乳腺影像學檢查如超聲、X線等。如未發(fā)現(xiàn)病變，建議改換其它種類或劑型的雌激素；如發(fā)現(xiàn)異常則需到乳腺外科進一步檢查。

　　同時在治療期間，定期乳腺檢查非常重要，根據(jù)乳房脹痛情況，及時做出臨床處理，調(diào)整性激素的用量。每年體檢后，應(yīng)針對乳腺超聲和X線結(jié)果對是否繼續(xù)HRT治療做出評估。

　　HRT陰道不規(guī)則出血的原因多種多樣

　　主要分為與性激素治療有關(guān)的因素及其他相互作用的因素兩類，這里包括婦科疾病等器質(zhì)性原因。作好在HT中不規(guī)則陰道出血的評價是及其重要的。

　　一、仔細詢問相關(guān)的病史

　　收集相關(guān)病史尤其是與出血相關(guān)的發(fā)生、發(fā)展、相關(guān)疾患等信息。這主要包括：出血發(fā)生、持續(xù)的時間，嚴重程度，是否有依從性，有無聯(lián)合用藥，既往月經(jīng)、孕產(chǎn)史，既往HRT史，有無婦科疾患和其它相關(guān)疾患。

　　對于接受序貫方案治療的婦女，如出血發(fā)生在加用孕激素的早期，則考慮與孕激素的劑量低下有關(guān)。而完全的不規(guī)則出血提示器質(zhì)性病變的可能性更大，如粘膜下肌瘤、內(nèi)膜息肉或癌。接觸性出血可能提示宮頸的病變。

　　二、酌情選擇相關(guān)的檢查

　　內(nèi)膜活檢是一種有創(chuàng)的盲操作方法，建議在雌激素和孕激素相獲取內(nèi)膜，因為此期取內(nèi)膜容易區(qū)別內(nèi)膜的增生和分泌相，并明確分泌變化的程度，對改變孕激素的劑量或使用時間有指導(dǎo)意義。但此種方法有不能取得全部內(nèi)膜的局限性，有漏診的可能。

　　超聲掃描可用來評價盆腔內(nèi)的情況，尤其是子宮內(nèi)膜的厚度，內(nèi)膜和肌層的均質(zhì)回聲和不均質(zhì)回聲，內(nèi)膜形態(tài)的異常。對接受連續(xù)聯(lián)合方案治療的婦女，測定內(nèi)膜的意義最大，通常小于5mm，若大于5mm或形態(tài)不規(guī)則或厚薄不均勻，應(yīng)考慮活檢或?qū)m腔鏡檢查。超聲檢查有利于診斷粘膜下肌瘤和內(nèi)膜息肉，以及盆腔有無其它的腫瘤生成。

　　宮腔鏡由于可見到內(nèi)膜全貌的優(yōu)點，被認為是最佳的選擇，對序貫和連續(xù)聯(lián)合方案均適用。

　　總之，通過上述過程可以判斷不規(guī)則出血的原因，但對連續(xù)聯(lián)合HRT6個月內(nèi)少量不規(guī)則出血的婦女，亦可期待觀察。

　　絕經(jīng)后單純心血管癥狀與冠心病是否可應(yīng)用HRT？

　　通常在門診工作中，是否應(yīng)用雌激素應(yīng)遵循嚴格的適應(yīng)證和禁忌證。目前的觀點為對絕經(jīng)后有單純心血管癥狀如心悸、心慌等，但未診斷為冠心病的婦女，可以采用雌激素治療，因為這些癥狀與雌激素的缺乏相關(guān)，治療后癥狀緩解顯著。而且，臨床中類似的患者多先在心內(nèi)科就診，經(jīng)檢查后排除了心臟疾病，又轉(zhuǎn)至婦科門診。

　　但當明確診斷為冠心病時，國際絕經(jīng)學會的指南和中國的激素治療指南不建議再使用雌激素治療。以往的流行病學研究與隨機對照臨床試驗（WHI）結(jié)果顯示，對于已經(jīng)確診的冠心病，激素治療無預(yù)防或治療作用，目前觀點不推薦激素治療用于已確診的心臟病的治療。但絕經(jīng)早期應(yīng)用激素治療對心臟病的預(yù)防作用尚無定論，因目前的臨床觀察性研究結(jié)果提示早期治療對改善血脂等生化指標有益，尚需進一步進行絕經(jīng)早期方面的研究才能確定。

　　另外，如絕經(jīng)后婦女合并冠心病的同時，罹患有嚴重的更年期癥狀，則根據(jù)具體情況處理，一般建議通過非激素療法來處理，如中藥或其它藥物如抗抑郁藥物等。

　　不同的HRT方案中如何加用孕激素？

　　激素治療中加用孕激素的目的是對抗雌激素對子宮內(nèi)膜的增殖作用。加用孕激素主要依據(jù)雌激素的種類、劑量和使用方案來確定。通常雌激素、孕激素的應(yīng)用可分為周期序貫、連續(xù)序貫和周期聯(lián)合、連續(xù)聯(lián)合四種方案。因孕激素可抵消部分雌激素對全身的益處，因此需要加用最小有效劑量。原則是能夠?qū)勾萍に貙ψ訉m內(nèi)膜的刺激作用即可，無須使子宮內(nèi)膜發(fā)生典型的分泌期改變。有動物試驗顯示戊酸雌二醇與安宮黃體酮聯(lián)合應(yīng)用，大約為1:0.5的比例即可抑制其增殖作用。但動物試驗劑量不能用于臨床，因此通常只是根據(jù)臨床經(jīng)驗用量。例如，結(jié)合雌激素0.625mg與安宮黃體酮2mg連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用，如改為周期序貫方案，則結(jié)合雌激素0.625mg，每日一片連用21-28，后10-14天加用6mg/日的安宮黃體酮配伍。孕激素的使用時間至少每周期加用10天或以上，流行病學研究及臨床觀察性研究、動物試驗等顯示如孕激素使用時間少于10天，即使劑量增加，仍不能抑制雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激作用。對于劑量目前尚無統(tǒng)一的規(guī)定，以安宮黃體酮為例，一般每周期的總量在60mg－80mg以下為宜。對于無子宮的婦女則不需加用孕激素。

　　來源：婦科內(nèi)分泌