罹患胰腺癌的喬布斯曾經(jīng)不乏黯然神傷地說過，他有可能是最后一批死于癌癥的人。而今年年初，倫敦大學(xué)的科學(xué)家也在皇家學(xué)會癌癥研討會上表示，到21世紀(jì)中葉，人類有望實(shí)現(xiàn)“沒有80歲以下的人死于癌癥”。當(dāng)然，這些人的豪言壯語并非是口若懸河。

近幾年，科學(xué)家在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的突破，足以讓大家有底氣相信上述那些話語。說起免疫治療，目前主要有兩大令人振奮的最新成果，一類是免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，包括針對T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）的抗體（Ipilimumab）和針對CD8陽性T細(xì)胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗體；第二類就是以CAR-T細(xì)胞技術(shù)為主的過繼性免疫治療（被動免疫），包括LAK細(xì)胞、CIK細(xì)胞、CTL細(xì)胞、TIL細(xì)胞等。而CAR-T就是今天我們討論的主角。

可能這段時間，關(guān)注生命科學(xué)和腫瘤醫(yī)學(xué)的人們都在不停地被一個概念轟炸著，那就是CAR-T。雖然有些人是被CAR-T在癌癥治療上的無限潛力所吸引，而有的人是被CAR-T行業(yè)超強(qiáng)的融資能力所嘆服。不管怎么樣，CAR-T成功地匯聚了全世界的目光。

正如每個外國人都有中文名字一樣，CAR-T也有屬于它自己的中文名：嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)。CAR-T雖然并不是一個完全新鮮的事物，但是近幾年改良的CAR-T技術(shù)作為一種新型細(xì)胞療法成功應(yīng)用于癌癥的臨床治療。而那個幸運(yùn)的小女孩Emily Whitehead，請大家記住她的笑臉，因?yàn)樗龑⒂肋h(yuǎn)被載入人類與惡性疾病戰(zhàn)斗的史冊。在CAR-T技術(shù)出現(xiàn)以前，傳統(tǒng)的藥物治療目標(biāo)主要是“延長病人的壽命”，通常的指標(biāo)是“1年存活率”“5年存活率”云云，誰也不敢奢望把癌癥治愈。然而CAR-T的出現(xiàn)，讓人類看到了徹底治愈癌癥的曙光，我們終于能大聲地說“滾蛋吧！腫瘤君”。

幸運(yùn)女孩Emily Whitehead

CAR-T療法的現(xiàn)狀：世界與中國

小編通過clinicaltrials.gov網(wǎng)站，以“chimeric receptor”為關(guān)鍵詞進(jìn)行在線搜索，大致可為大家展示全世界CAR-T臨床工作開展的整體情況。目前，我們能檢索到的臨床數(shù)量有122項(xiàng)，其中美國共有77項(xiàng)、中國有24項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)、歐盟共有16項(xiàng)、中東2項(xiàng)、日本、東南亞和澳大利亞各一項(xiàng)。中國已經(jīng)成為全球第二大開展CAR-T臨床研究的國家，看到這里，大家是不是還有點(diǎn)小激動呢。然而中國在CAR-T領(lǐng)域的飛速發(fā)展遠(yuǎn)不止如此！美國是最早開展CAR-T臨床實(shí)驗(yàn)的國家，2010年前全球的CAR-T注冊臨床實(shí)驗(yàn)都集中在美國。2011年，歐洲也開始CAR-T臨床注冊，至2013年起，中國301醫(yī)院也加入CAR-T臨床研究的大軍。至此中國CAR-T項(xiàng)目注冊數(shù)逐年遞增，到2015年11月，中國注冊的CAR-T臨床數(shù)目已經(jīng)超過美國，達(dá)到全年新注冊的CAR-T臨床總數(shù)的50%。

然而關(guān)于中國的CAR-T研究，在火熱的背后我們應(yīng)警惕一些問題的出現(xiàn)。不可否認(rèn)，中國的科研土壤并不那么“純粹”，目前如此大規(guī)模的上馬CAR-T項(xiàng)目，最大的問題是如何保證研究的質(zhì)量。有關(guān)部門應(yīng)當(dāng)做好監(jiān)督作用，杜絕一些并沒有CAR-T研究實(shí)力而盲目跟風(fēng)的科研機(jī)構(gòu)和醫(yī)院。此外，中國的CAR-T研究一定要做好有價值的專利申請，并且積極參與國際CAR-T標(biāo)準(zhǔn)的制定。不然你的CAR-T技術(shù)再好，在今后的商業(yè)應(yīng)用方面永遠(yuǎn)受制于人，諸如此類的啞巴虧我們已經(jīng)吃的夠多了。

截止到2015年12月12日的全球CAR-T臨床注冊項(xiàng)目地區(qū)分布

目前，全球的科研人員更傾向于CAR-T在血液瘤（白血?。┓矫娴闹委熝芯浚?dāng)然這一現(xiàn)狀的主要原因，還是由于CAR-T在治療實(shí)體瘤方面存在的明顯弱勢。在現(xiàn)有的CAR-T臨床實(shí)驗(yàn)中，最常見的靶點(diǎn)仍然是CD19，全球共有59項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)選擇CD19作為靶點(diǎn)，這與CAR-T臨床偏好血液腫瘤的情況一致。其余研究較多的靶點(diǎn)有Her2（7項(xiàng)）、GD2（7項(xiàng)）、CEA（6項(xiàng)）、mesothelin（5項(xiàng)）。此外，全球的臨床研究主要還是以第二代CAR-T技術(shù)為主，其中主流的共刺激因子為4-1BB和CD28。所有的項(xiàng)目中，采用三代/四代技術(shù)的項(xiàng)目占總數(shù)的比例不到10%。而中國和美國可能是目前全世界唯一進(jìn)行四代CAR-T臨床實(shí)驗(yàn)的國家。

以CD19為靶點(diǎn)的典型二代CAR-T技術(shù)

CAR-T聯(lián)合CRISPR!? 業(yè)界大佬們都在想什么？

雖然CAR-T離最后的商業(yè)化應(yīng)用還有些時日，不過CAR-T研究領(lǐng)域的頂尖企業(yè)諾華制藥（Novatris）卻未雨綢繆，其在今年年初投資了專攻CRISPR技術(shù)的新興公司Intellia Therapeutic，兩者將合作開發(fā)最有前途的新藥。然而就在諾華的投資僅僅過去幾個月，CAR-T新貴Juno Therapeutics就與Editas Medicine達(dá)成7.37億美元的合作協(xié)議，準(zhǔn)備結(jié)合CRISPR技術(shù)共同開發(fā)癌癥免疫療法CAR-T和TCR（high-affinity T cell receptor）。去年，Juno與諾華已經(jīng)對部分CAR-T相關(guān)的專利糾紛達(dá)成和解，不過看來這兩家企業(yè)又想在CRISPR技術(shù)上開辟第二戰(zhàn)場。

而且他們投資的這兩家CRISPR技術(shù)公司的背景又非常耐人尋味，Intellia背后有著CRISPR女神 Jennifer Doudna的身影，而Editas Medicine則是張鋒的后花園。Doudna早先是Editas的聯(lián)合創(chuàng)始人，后來也是由于專利的問題脫離了最初的團(tuán)隊(duì)，并將自己的知識產(chǎn)權(quán)授權(quán)給了Intellia Therapeutics。最終，這場逐鹿中原的游戲變成了“諾華+Jnnifer Doudna ”PK“JUNO+張鋒”。

Jnnifer Doudna和張鋒

CAR-T的明天

雖然現(xiàn)在CAR-T治療還沒有完全進(jìn)入商業(yè)化階段，不過CAR-T技術(shù)的發(fā)明者卡爾教授表示，CAR-T技術(shù)2010年開始做第一次臨床實(shí)驗(yàn)，估計(jì)2017年通過美國FDA審批，只用7年的時間，這樣已經(jīng)是很快了。

目前嚴(yán)重的免疫反應(yīng)是CAR-T療法最大的副作用，因?yàn)楹芏嗉せ蠲庖呒?xì)胞的因子會釋放出來，病人在治療期間最嚴(yán)重的反應(yīng)是發(fā)燒。但是如果沒有發(fā)燒反應(yīng)的話，也就意味著沒有治療效果，所以副作用是治療過程的一部分，我們需要解決的是如何控制這個副作用。針對這個問題，今年9月發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究中，加州大學(xué)舊金山分校的研究員設(shè)計(jì)出一個能夠嚴(yán)格控制T細(xì)胞行為的“分子開關(guān)”，這一突破成果有望解決T細(xì)胞治療嚴(yán)重副作用的重大障礙。這一研究顛覆性的開發(fā)了“沉默”CAR-T系統(tǒng)，能精確地使CAR-T細(xì)胞行使完它的使命后自行凋亡，大大緩解了嚴(yán)重的副作用，誠然使CAR-T免疫治療的有效性和可靠性提升到一個新的高度。

現(xiàn)階段，CAR-T療法還面臨諸多技術(shù)挑戰(zhàn)，當(dāng)務(wù)之急是如何使CAR-T治療過程自動化和流程化，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而減少成本，為最終CAR-T能與一般患者“親密接觸”奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。最后我們相信，這一天的到來不會讓世人等太久。

信息來源：生物探索