免疫療法是利用免疫系統(tǒng)來治療疾病的一種概念：包括基于T細(xì)胞、B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞（NK）等免疫細(xì)胞療法。目前在CAR-T免疫療法領(lǐng)域，除諾華及Juno外，其他跟進(jìn)者包括Kite、基因治療先驅(qū)藍(lán)鳥生物（Bluebird bio）、生物技術(shù)巨頭新基（Celgene），這些公司的細(xì)胞治療技術(shù)皆是以T細(xì)胞為核心。

全球知名醫(yī)生陳頌雄創(chuàng)辦的NantKwest也在今年上市。根據(jù)該公司官網(wǎng)的介紹：其主要以自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）治療為核心，擁有三大技術(shù)平臺(tái)——aNK、haNK和taNK。眾所周知，NK細(xì)胞不僅是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且在某些情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。

NantKwest，成立于2002年，總部在美國加州，原名Conkwest，上市前改為現(xiàn)名NantKwest，公司并沒有產(chǎn)品獲批上市，只有一個(gè)用于癌癥和傳染病的在研藥物剛完成了I期臨床試驗(yàn)，且該公司只有11名員工，人均價(jià)值超過兩億美元，風(fēng)頭完全蓋過研究CAR-T的諸公司。

aNK、haNK和taNK三大技術(shù)平臺(tái)與當(dāng)前備受追捧的CAR-T技術(shù)平臺(tái)有何異同呢？

1、Activated Natural Killer 'Off-The-Shelf' Cell：The aNK Cell

第一步：將aNK細(xì)胞綁定受體；第二步：激活顆粒酶；第三步：釋放顆粒酶。

The aNK Cell是NantKwest的當(dāng)家平臺(tái)，也是后面兩種平臺(tái)的基礎(chǔ),，aNK（Activated Natural Killer）包括重要的“A-A-A”步驟，即Adhesion（粘附）——Activation（活化）——Apoptosis（凋亡）。

殺傷細(xì)胞抑制性受體在功能上類似于T細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1），都可以抑制細(xì)胞信號(hào)通路，PD-1通路的配體為PD-L1，后者是腫瘤細(xì)胞的防身利器，CAR-T對(duì)實(shí)體瘤效果不佳，很大程度上就因?yàn)槟[瘤細(xì)胞高表達(dá)的PD-L1抑制了T細(xì)胞活性。aNK不表達(dá)殺傷細(xì)胞抑制性受體（ Killer Inhibitory Receptors，KIR），進(jìn)而避免自己被靶細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）抑制活性。

aNK Cell經(jīng)過敲除KIR的改造后，猶如多了一層“防護(hù)罩”，即使它進(jìn)入了腫瘤浸潤區(qū)域，也可以很輕松躲避腫瘤的抑制信號(hào)，保持滿滿的能量去消滅腫瘤細(xì)胞；而Juno、Bluebird的CAR-T倘若沒有如此防護(hù)罩直接裸奔到腫瘤浸潤區(qū)域，或?qū)⒁騊D-L1的存在而失去作戰(zhàn)力。

off-and-shelf 治療標(biāo)準(zhǔn)操作流程

技術(shù)點(diǎn)評(píng)：由上圖可見，獨(dú)特的aNK 細(xì)胞平臺(tái)（off-and-shelf 治療）不同于一般的NK 細(xì)胞的獨(dú)特之處在于不表達(dá)殺傷抑制受體（KIR）。而KIR恰恰是癌細(xì)胞經(jīng)常利用用以逃避NK 細(xì)胞殺傷的受體；同時(shí)，aNK細(xì)胞還攜帶顆粒酶和含有穿孔顆粒的較大有效負(fù)載，從而使其能針對(duì)多靶點(diǎn)提供致死酶有效負(fù)荷。另外，公司的生產(chǎn)專利、遞藥系統(tǒng)保證了aNK細(xì)胞可以按需要商業(yè)化生長，就像“在袋子里的活藥”。aNK細(xì)胞的安全性已經(jīng)在幾十個(gè)I期臨床（針對(duì)惡黑和實(shí)體瘤）中得到驗(yàn)證，其安全性、活性和對(duì)生存期的延長已經(jīng)證實(shí)。

2、Antibody Mediated Cell Killing by high-affinity Natural Killer cells：The haNK Cell

被高親和性自然殺傷細(xì)胞殺死的抗體介導(dǎo)細(xì)胞（haNK）可以擴(kuò)大aNK的應(yīng)用范圍，對(duì)接并提高那些對(duì)抗體依賴性的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）發(fā)揮功能的抗體的療效。

HaNK如何發(fā)揮自己作用的？

抗體發(fā)揮作用的一個(gè)重要機(jī)理是ADCC，即抗體依賴Fc（對(duì)免疫球蛋白Fc部分c末端的受體）同NK細(xì)胞的CD16結(jié)合招募并激活NK到腫瘤靶細(xì)胞處對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行清除，例如我們熟悉的重磅單抗藥物——赫賽汀、美羅華都依靠ADCC發(fā)揮作用。

抗體就是士兵，而自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）是武器（軍火），赤手空拳的士兵很難在同腫瘤對(duì)抗中獲勝。haNK cell通過改造表現(xiàn)的CD16，直接提升了對(duì)Fc的親和力，即為赫賽汀、美羅華類的抗體打造了拿手武器。

因此haNK細(xì)胞是一種對(duì)抗腫瘤的通用“武器”，相同的haNK cell配合已上市的不同抗體藥物聯(lián)合使用，用于治療不同的疾病。所以未來使用赫賽汀、美羅華時(shí)，醫(yī)生或許會(huì)建議你帶上haNK細(xì)胞，殺傷力更強(qiáng)。

技術(shù)點(diǎn)評(píng)：haNK可提高CD16親和力，若依賴T細(xì)胞的CAR-T若是對(duì)CD3進(jìn)行改造，毅然也可增強(qiáng)自身對(duì)抗腫瘤的能力。

3、Target-Activated Natural Killer Cell：The taNK Cell

靶向活化自然殺傷細(xì)胞（taNK Cell）近乎模仿CAR-T的嵌合抗原受體（CAR）技術(shù)：通過嵌合在NK細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗體，靶向識(shí)別并摧毀腫瘤細(xì)胞；不同的是，taNK敲除了KIR相當(dāng)于擁有“防護(hù)罩”，CAR-T是“裸奔”。

taNK細(xì)胞在3秒內(nèi)攻擊HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞

技術(shù)點(diǎn)評(píng)：aNK、haNK和taNK技術(shù)平臺(tái)具有敲除抑制信號(hào)通路的概念，概念上較為領(lǐng)先CAR-T；不過相對(duì)于眾多CAR-T來說，NK細(xì)胞治療相對(duì)還是稀缺資源。由于傳統(tǒng)的非特異性免疫治療（NK、DC、CIK、DC-CIK）沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)證明其在延長癌癥患者五年生存率方面有顯著的改善，全球的研發(fā)基本也拋棄了這項(xiàng)起源于上世紀(jì)90年代的技術(shù)，轉(zhuǎn)而側(cè)重特異性免疫治療（以T 細(xì)胞為核心，包括ACT、CAR-T、TCR 等）。但是隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展和成熟，人類對(duì)NK細(xì)胞的改造或?qū)⒃趯?duì)抗癌細(xì)胞上具有更強(qiáng)的摧毀力。

備注：本文部分內(nèi)容摘自“神經(jīng)科學(xué)（細(xì)胞培養(yǎng)俱樂部）”。