機(jī)體凝血系統(tǒng)包括凝血和抗凝兩個(gè)方面，兩者間的動(dòng)態(tài)平衡是正常機(jī)體維持體內(nèi)血液流動(dòng)狀態(tài)和防止血液丟失的關(guān)鍵。機(jī)體的正常止凝血，主要依賴于完整的血管壁結(jié)構(gòu)和功能，有效的血小板質(zhì)量和數(shù)量，正常的血漿凝血因子活性。其中，血小板和凝血因子是生理性止凝血的重要成分,(見圖1)?？鼓到y(tǒng)不僅包括抗凝因子，還包括纖溶系統(tǒng)。

圖1

一、血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用

在正常情況下，血管壁內(nèi)膜光滑。血管內(nèi)皮細(xì)胞，是被覆于血管壁內(nèi)表面的機(jī)械屏障膜，是維持血液流動(dòng)狀態(tài)的重要條件，也是機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官之一。內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘合質(zhì)緊密相連，與內(nèi)皮細(xì)胞一起發(fā)揮著阻止血細(xì)胞滲出血管外的屏障作用；內(nèi)皮細(xì)胞下層的結(jié)締組織(如膠原、彈力纖維等)結(jié)構(gòu)完整，能維持血管壁一定的張力。此外，內(nèi)皮細(xì)胞還通過產(chǎn)生促凝因子，如組織因子，促進(jìn)血液凝固，形成血栓，或產(chǎn)生一些抗纖溶因子，如纖溶酶原活化劑抑制物(PAI)使已形成的血栓不被溶解。內(nèi)皮細(xì)胞不僅參與了止血，還對(duì)血小板的止血作用起到調(diào)節(jié)作用。

1．內(nèi)皮細(xì)胞的促凝血作用

內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，內(nèi)皮下的IV和V型膠原以及微纖維暴露，使血小板聚集并釋放TXA2，vWF還可加強(qiáng)血小板的粘附。vWF是因子VIII的輔助因子，最初以無活性的前體形式存在，經(jīng)糖基化后水解成為成熟的亞單位。它是血小板與內(nèi)皮細(xì)胞粘附的中介物。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血小板活化因子是血小板、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的強(qiáng)激活劑，誘導(dǎo)血小板與炎癥部位的內(nèi)皮細(xì)胞粘附，同時(shí)還能趨化白細(xì)胞穿過單層內(nèi)皮細(xì)胞；增加微血管的通透性。血管緊張素II、組織胺、ATP、緩激肽、凝血酶、腫瘤壞死因子和血管加壓素等都能刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成血小板活化因子，前列環(huán)素(PGI2)則抑制其合成。

2．內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝血作用

血小板聚集時(shí)會(huì)釋放出ADP和ATP，ADP可促進(jìn)血小板聚集，ATP則舒張血管。內(nèi)皮細(xì)胞通過其表面酶，快速改變血小板釋放的ADP和ATP，將之轉(zhuǎn)化為AMP和腺苷，從而抑制了血小板的活化功能。內(nèi)皮細(xì)胞還能以花生四烯酸為原料合成PGI2，很強(qiáng)地抑制血小板的功能。許多生物活性物質(zhì)能調(diào)節(jié)PGI2的合成和釋放，活化的補(bǔ)體成分，腺嘌呤核苷酸，血管緊張素，緩激肽等都可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，纖溶酶可抑制PGI2的合成。內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素，通過與抗凝血酶-III結(jié)合起到抗凝作用。內(nèi)皮細(xì)胞還可分泌血栓調(diào)節(jié)蛋白，它通過多種途徑調(diào)節(jié)血液凝固系統(tǒng)。首先它可作為凝血酶激活蛋白C的輔助因子，其次它可抑制凝血酶對(duì)大分子凝血蛋白的酶解作用，另外它所含的氨基半乳糖聚糖可加速AT-III滅活凝血酶，從而發(fā)揮其抗凝作用。組織纖溶酶原激活物(t-PA)是纖溶系統(tǒng)的關(guān)鍵酶之一。它可由內(nèi)皮細(xì)胞，巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生。近年來，有報(bào)道，纖溶酶原和t-PA集合在內(nèi)皮細(xì)胞的表面，可提高纖溶活性。凝血酶、丁酸等可使t-PA在內(nèi)皮細(xì)胞中的基因表達(dá)增高。

二、血小板的作用

在正常的血液循環(huán)中，血小板并不與內(nèi)皮細(xì)胞表面或其他細(xì)胞發(fā)生作用，而是沿著毛細(xì)血管內(nèi)壁排列，維持其完整性，血管局部受損傷時(shí)，血小板的止血兼有機(jī)械性的堵塞傷口和生物化學(xué)性粘附聚集作用。止血時(shí)，首先是受損的血管壁發(fā)生收縮，使局部血液流動(dòng)變慢或減少。血液中的血小板在vWF因子存在下迅速粘附于暴露的膠原纖維，此時(shí)血小板被激活，血小板形態(tài)發(fā)生改變，由正常的圓盤狀態(tài)變?yōu)閳A球形，偽足突起，血小板發(fā)生聚集(血小板膜糖蛋白IIb/IIIa由纖維蛋白原介導(dǎo)發(fā)生互相粘附、聚集)，此為血小板第一相聚集，激活的血小板便發(fā)生釋放反應(yīng)和花生四烯酸代謝，其中許多物質(zhì)，如血小板的ADP等，可加速血小板的聚集、變性成為不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，構(gòu)成了初期止血的屏障。與此同時(shí)，由血小釋放和激活許多促凝物質(zhì)參與血液凝固反應(yīng)。血小板膜磷脂表面提供了凝血反應(yīng)的場(chǎng)所，血小板第3因子在凝血過程多個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用，血小板合成釋放的TXA2和5-HT促使進(jìn)一步收縮，血小板收縮蛋白則最終可使纖維蛋白收縮(血塊收縮)，使血栓更為堅(jiān)固，止血更加徹底。

三、血液凝固

血液凝固簡(jiǎn)稱凝血，是血液由流動(dòng)狀態(tài)變?yōu)槟z狀態(tài)的過程，它是止血功能的重要組成部分。凝血過程是一系列凝血因子被相繼酶解激活的過程，最終生成凝血酶，形成纖維蛋白凝塊。迄今為止，參與凝血的因子共有14個(gè)。其中用羅馬數(shù)字編號(hào)的有12個(gè)(從Ⅰ－Ⅷ，其中因子Ⅵ并不存在)。習(xí)慣上，前4個(gè)凝血因子常分別稱為纖維蛋白原(因子Ⅰ)、凝血酶(因子Ⅱ)、組織因子(因子Ⅲ)和鈣離子(因子Ⅳ)。凝血因子VI已知是血清中活化的凝血因子V，故不再視為一獨(dú)立的凝血因子，詳見表1。

表1　血漿凝血因子

凝血過程通常分為：①內(nèi)源性凝血途徑；②外源性凝血途徑；③共同凝血途徑，請(qǐng)見圖2。內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑的主要區(qū)別在于啟動(dòng)方式和參加的凝血因子不同。但所謂內(nèi)源性或外源性凝血并非絕對(duì)獨(dú)立的，而是互有聯(lián)系。

圖2

1．內(nèi)源性凝血途徑

內(nèi)源性凝血途徑是指參加的凝血因子全部來自血液(內(nèi)源性)。臨床上常以活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)來反映體內(nèi)內(nèi)源性凝血途徑的狀況。內(nèi)源性凝血途徑是指從因子Ⅻ激活，到因子X激活的過程。當(dāng)血管壁發(fā)生損傷，內(nèi)皮下組織暴露，帶負(fù)電荷的內(nèi)皮下膠原纖維與凝血因子接觸，因子Ⅻ即與之結(jié)合，在HK和PK的參與下被活化為Ⅻa。在不依賴鈣離子的條件下，因子Ⅻa將因子Ⅺ激活。在鈣離子的存在下，活化的Ⅺa又激活了因子Ⅸ。單獨(dú)的Ⅸa激活因子X的效力相當(dāng)?shù)?，它要與Ⅷa結(jié)合形成1：1的復(fù)合物，又稱為因子X酶復(fù)合物。這一反應(yīng)還必須有Ca2 和PL共同參與。

2．外源性凝血途徑

外源性凝血途徑：是指參加的凝血因子并非全部存在于血液中，還有外來的凝血因子參與止血。這一過程是從組織因子暴露于血液而啟動(dòng)，到因子Ⅹ被激活的過程。臨床上以凝血酶原時(shí)間測(cè)定來反映外源性凝血途徑的狀況。組織因子是存在于多種細(xì)胞質(zhì)膜中的一種特異性跨膜蛋白。當(dāng)組織損傷后，釋放該因子，在鈣離子的參與下，它與因子Ⅶ一起形成1：1復(fù)合物。一般認(rèn)為，單獨(dú)的因子Ⅶ或組織因子均無促凝活性。但因子Ⅶ與組織因子結(jié)合會(huì)很快被活化的因子Ⅹ激活為Ⅶa，從而形成Ⅶa組織因子復(fù)合物，后者比Ⅶa單獨(dú)激活因子Ⅹ增強(qiáng)16000倍。外源性凝血所需的時(shí)間短，反應(yīng)迅速。外源性凝血途徑主要受組織因子途徑抑制物(TFPI)調(diào)節(jié)。TFPI是存在于正常人血漿及血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一種糖蛋白。它通過與因子Ⅹa或因子Ⅶa-組織因子-因子Ⅹa結(jié)合形成復(fù)合物來抑制因子Ⅹa或因子Ⅶa-組織因子的活性。另外，研究表明，內(nèi)源凝血和外源凝血途徑可以相互活化。

3．凝血的共同途徑

從因子X被激活至纖維蛋白形成，是內(nèi)源、外源凝血的共同凝血途徑。主要包括凝血酶生成和纖維蛋白形成兩個(gè)階段。
　　(1) 凝血酶的生成：即因子Ⅹa、因子Ⅴa在鈣離子和磷脂膜的存在下組成凝血酶原復(fù)合物，即凝血活酶，將凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟浮?/span>
　　(2) 纖維蛋白形成：纖維蛋白原被凝血酶酶解為纖維蛋白單體，并交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊，這一過程可分為三個(gè)階段，纖維蛋白單體的生成，纖維蛋白單體的聚合，纖維蛋白的交聯(lián)。纖維蛋白原含有三對(duì)多肽鏈，其中纖維蛋白肽A(FPA)和B(FPB)帶較多負(fù)電荷，凝血酶將帶負(fù)電荷多的纖維蛋白肽A和肽B水解后除去，轉(zhuǎn)變成纖維蛋白單體。從纖維蛋白分子中釋放出的FPA和FPB可以反映凝血酶的活化程度，因此FPA和FPB的濃度測(cè)定也可用于臨床高凝狀態(tài)的預(yù)測(cè)。纖維蛋白單體生成后，即以非共價(jià)鍵結(jié)合，形成能溶于尿素或氯醋酸中的纖維蛋白多聚體，又稱為可溶性纖維蛋白。纖維蛋白生成后，可促使凝血酶對(duì)因子ⅩⅢ的激活，在ⅩⅢa 與鈣離子的參與下，相鄰的纖維蛋白發(fā)生快速共價(jià)交聯(lián)，形成不溶的穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊。纖維蛋白與凝血酶有高親和力，因此纖維蛋白生成后即能吸附凝血酶，這樣不僅有助于局部血凝塊的形成，而且可以避免凝血酶向循環(huán)中擴(kuò)散。

在凝血共同途徑中有兩步重要的正反饋反應(yīng)，有效地放大了內(nèi)外源凝血途徑的作用。
　　一是Xa形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ；
　　二是凝血酶形成后，可反饋激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原。凝血酶還可促使血小板發(fā)生聚集和釋放反應(yīng)，刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮。但大量凝血的產(chǎn)生卻反過來破壞因子Ⅷ、和因子Ⅴ，這是正常凝血的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，以防止不適當(dāng)?shù)倪^度凝血。

四、纖維蛋白溶解系統(tǒng)

纖維蛋白溶解系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱為纖溶系統(tǒng)，主要作用是將沉積在血管內(nèi)外的纖維蛋白溶解，以保證血管通暢，防止血栓形成和促進(jìn)傷口愈合等。纖溶系統(tǒng)的組成成分詳見表2。

表2 纖溶系統(tǒng)的組成成分

纖溶酶的激活又包括內(nèi)激活和外激活兩種途徑。在內(nèi)激活途徑中，激活的Ⅻa與HMWK可使PK轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶?，后者可激活纖溶酶原為纖溶酶。在外激活途徑中，組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型PA(u-PA)和鏈激酶(SK)，也可使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。但t-PA、u-PA和SK受纖溶酶原活化劑抑制物(PAI 1和PAI 2)的抑制。纖溶酶不僅能降解纖維蛋白和纖維蛋白原還能分解凝血因子、血漿蛋白和補(bǔ)體。但纖溶酶能與血漿中的α2-抗纖溶酶結(jié)合，形成纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物，從而抑制纖溶酶的絲氨酸蛋白酶的酶解活性。具體過程見圖3。纖溶酶對(duì)基質(zhì)中纖維連接蛋白等大分子粘附分子的降解作用，在胚胎發(fā)生，排卵，神經(jīng)發(fā)育，腫瘤細(xì)胞的植入和轉(zhuǎn)移等過程中具有重要意義。

圖3