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2000年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在Cell上發(fā)表文章：The Hallmarks of Cancer，這篇綜述性文章介紹了腫瘤細胞的六大基本特征：自給自足生長信號；抗生長信號的不敏感；抵抗細胞死亡；潛力無限的復制能力；持續(xù)的血管生成；組織浸潤和轉移。這篇論文被稱為腫瘤學研究的經典論文，到目前為止，已經被引用了上萬次。 在2011年3月出版的Cell雜志上，兩位教授又發(fā)表了一篇升級版綜述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，這篇論文長達29頁，簡述了最近10年腫瘤學中的熱點和進展，在原有的六大特征的基礎上，新增了四大特征，包括避免免疫摧毀、促進腫瘤的炎癥、細胞能量異常和基因組不穩(wěn)定和突變。 將原有的腫瘤細胞六大特征擴增到了十個，這十個特征分別是：自給自足生長信號（Self-Sufficiency in Growth Signals），抗生長信號的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals），抵抗細胞死亡(Resisting Cell Death)，潛力無限的復制能力(Limitless Replicative Potential)，持續(xù)的血管生成(Sustained Angiogenesis)，組織浸潤和轉移(Tissue Invasion and Metastasis)，避免免疫摧毀(Avoiding Immune Destruction)，促進腫瘤的炎癥（Tumor Promotion Inflammation），細胞能量異常（Deregulating Cellular Energetics），基因組不穩(wěn)定和突變（Genome Instability and Mutation）。 這十個腫瘤細胞區(qū)別于正常細胞的特征是治療腫瘤的靶點，是生物靶向治療的基礎。 癌細胞十大特征釋義 眾所周知，癌細胞幾乎肆虐橫行在人體的每一個部位，從大腦到各個器官，從表皮到骨骼，我們曾經在進化中得到的、在生物界引以為豪的人體，在癌細胞肆虐下往往顯得那么脆弱，有時似乎變得不堪一擊。 癌細胞并非入侵的外族，它們與組成人體各個器官的正常細胞同文同種，但不同的是癌細胞基因結構和功能的變化賦予了它們十種特殊“器物”，從而使得它們能夠在人體內縱橫捭闔，所向披靡。 其一：生長信號的自給自足 在人體這個迄今為止最為復雜的系統(tǒng)中，倘若一個細胞想要改變其現有狀態(tài)（如從靜止到生長分化狀態(tài)的改變），必須接收到一系列相關指令，這一過程才能進行，就像軍隊中的令行禁止一樣。就這樣，數以萬億計的細胞各司其職，在和諧統(tǒng)一的秩序中維系著人體的健康。到目前為止，科學家在正常細胞中還沒有發(fā)現一例例外。 這些改變細胞狀態(tài)的指令，生物學上稱之為信號分子，它們多是外源的，即由另一類細胞產生，這也是人體保持自我平衡的重要機制。信號分子通過與靶細胞上相應指令接收器（受體）相結合，細胞狀態(tài)改變這一過程得以實施。 在這方面，癌細胞是截然不同的，它們通過種種“奇巧淫技”把自己對外源生長信號的依賴降到了最低限度。首先癌細胞們獲得自己發(fā)號施令的能力，也就是說它們可以自行其是的合成生長分化所需的生長信號，無需依賴外源性信號。比如科學家們發(fā)現在神經膠母細胞瘤和惡性肉瘤中的癌細胞就分別獲得了合成PDGF（血小板源生長因子）和TGFα（腫瘤生長因子α）的能力。其次癌細胞還會大量表達其表面的信號接收器，這樣就可以富集周圍微環(huán)境中的生長信號從而進入生長分化狀態(tài)（注：正常情況下，未經富集濃度的生長信號不足以觸發(fā)生長分化）。此外癌細胞還會改造它周圍的一些正常細胞成為生長信號的生產工廠供其使用，并招募一些幫兇細胞，如成纖維細胞和內皮細胞來幫助它們生長分化。 其二：對抑制生長信號不敏感 平衡似乎是人體系統(tǒng)中最重要的關鍵詞。人體內除了有生長信號外，還存在著生長抑制信號。在細胞分裂的不同階段，都有一些分子如同看家護院的“愛犬”一般時刻檢測這些細胞的“身體狀況”和周邊環(huán)境，根據情況來決定細胞的未來的命運：或是繼續(xù)生長分化，或是仍然處于靜止期，抑或喪失生長分化能力進入有絲分裂的后期。這樣正常細胞才能保持動態(tài)平衡的狀態(tài)，進行有序的生長分化。對于癌細胞來說，如果想要擴大自己的地盤，不斷地生長分化，必須逃避這些“愛犬”分子的監(jiān)控。他們主要策略就是通過基因突變使得這些“愛犬”分子失去活性，從而實現對抑制生長信號不敏感的目的。 其三：規(guī)避細胞凋亡 逃避細胞凋亡幾乎是所有類型的癌細胞都具有的能力。負責細胞凋亡的信號分子大體上可以分為兩類：一類如同上文所述的“愛犬”分子，如一種名叫p53的蛋白就是其中最重要的成員之一；另一類則負責執(zhí)行細胞凋亡。前者監(jiān)控細胞內外環(huán)境，一旦發(fā)現不正常情況足以觸發(fā)細胞凋亡，即指揮后者執(zhí)行。目前科學研究證實，DNA損傷，信號分子的失衡以及機體缺氧都有可能觸發(fā)細胞凋亡。 細胞凋亡是人體防癌抑癌的主要屏障。在“愛犬”分子眼中，癌細胞就是一種狀態(tài)不正常的細胞，而癌細胞逃避細胞凋亡的主要方法是通過基因突變使p53蛋白失活。統(tǒng)計顯示大約超過50%的人類癌癥中發(fā)現p53蛋白的失活。 其四：具有無限的復制潛力 在細胞體外培養(yǎng)實驗中，人們觀察到，大多數正常細胞僅有60次左右的分裂能力。科學家已經證實，細胞的分裂能力與染色體末端的一段數千個堿基的序列有關。這段序列成為端粒，每經一個分裂周期，這段序列就會減少50～100個堿基，隨著分裂次數的漸多，端粒變得越來越短，后果就是其無法再保護染色體的末端，染色體也就無法順利復制，進而導致細胞的衰老死亡。 研究結果表明，所有類型的癌細胞都有維持端粒的能力。這種能力主要是通過過量表達端粒酶實現的。端粒酶主要功能是為端粒末端添加所需堿基，以保證端粒不會因復制而縮短。 其五：持續(xù)的新生血管形成 對細胞來說，血管就是最重要的“糧道”。這個“糧道”對于細胞正常生長并良好地行使其功能是如此重要，以至于一個細胞與其最近的毛細血管的距離不能超過100微米。 通常情況下，在組織形成和器官發(fā)生這些生理過程中，血管生成是受到精細調控的，而且這種情況下的血管形成也是暫時的，當上述生理過程結束后，血管生成即會停止。促進和抑制血管生成的信號分子通常處于“勢均力敵”的平衡狀態(tài)。 癌細胞獲得持續(xù)的新生血管形成能力就是通過打破這種平衡狀態(tài)開始的?？茖W家們在許多類型的腫瘤當中發(fā)現，一些促進血管形成的信號分子如VEGF（血管內皮生長因子)和FGF（成纖維細胞生長因子）的表達水平都遠高于相應的正常組織對照，而一些起抑制作用的信號分子如thrombospondin-1或β-interferon的表達則下降。 其六：侵襲和轉移 人體中的正常細胞除了成熟的血細胞外，大多數需要粘附在特定的胞外基質上才能存活并正常行使功能，比如上皮細胞及內皮細胞，一旦脫離細胞的胞外基質則會發(fā)生細胞凋亡。將這些細胞粘附在胞外基質或互相粘附在一起的分子稱為細胞粘附分子，它們如同“錨”把船固定在港口一樣發(fā)揮著錨定的作用。 E-鈣粘素是目前研究最深入的細胞粘附分子之一。它在上皮細胞中廣泛表達，而在大多數上皮細胞癌中則發(fā)現活性的喪失，而喪失的方式有多種多樣，如基因水平上突變導致的失活及蛋白水平上活性區(qū)域被降解導致的失活等?？茖W家們認為E-鈣粘素在上皮細胞癌中發(fā)揮著廣泛的抑制癌細胞侵襲和轉移的作用。它的活性的喪失標志著癌細胞在獲得第六種武器的道路上邁出了重要的一步。 其七：免疫逃避 無論是固有免疫還是適應性免疫系統(tǒng)在腫瘤清除中都起著重要的作用。而實體腫瘤卻都具有不同的逃逸人體免疫系統(tǒng)監(jiān)視的功能，從而確保它們不被免疫細胞如T細胞，B細胞，巨噬細胞和自然殺傷細胞的殺傷和清除。在結腸癌和卵巢癌患者中，那些體內含有大量CTLs和NK殺傷細胞的病人狀況要比缺少這些免疫細胞的病人好得多。而在那些具有高度免疫原性的癌細胞中，它們通常會通過分泌TGF-β或其它免疫抑制因子來癱瘓人體的免疫系統(tǒng)。 其八：調控細胞代謝 即便在有氧氣的條件下，癌細胞也會通過調控，使其能量主要來源于無氧糖酵解的代謝方式，這被稱為“有氧糖酵解”。目前已經有研究證實了在神經膠質瘤和其它種類的癌細胞中，異檸檬酸鹽脫氫酶功能上的突變也許和細胞能量代謝方式的改變有關，它能提高細胞中氧化物的含量從而影響基因組的穩(wěn)定性，還可以穩(wěn)定細胞中的HIF-1轉錄因子以提高癌細胞的血管生成和浸潤能力。 其九：基因不穩(wěn)定性和易突變 腫瘤復雜的發(fā)生過程可以歸根于癌細胞基因的不斷突變。在需要大量基因突變來誘導腫瘤發(fā)生時，癌細胞常常會提高其對可誘導基因突變物質的敏感性，從而加快它們基因突變的速度。在該過程中，由于某些穩(wěn)定和保護DNA的基因發(fā)生突變，會顯著提高癌癥的發(fā)生幾率。盡管在不同類型的腫瘤中基因突變的種類不同，但均可以發(fā)現大量穩(wěn)定和修復基因組DNA的功能缺失。提示我們腫瘤細胞的一大重要特征就是固有的基因組不穩(wěn)定性。 其十：引發(fā)炎癥反應 在過去數十年中，大量的研究證實了炎癥反應（注：主要由固有免疫細胞引起）和癌癥發(fā)病機理之間的關系：炎癥反應可為腫瘤微環(huán)境提供各種生物激活分子，例如包括生長因子（可維持癌細胞的增殖信號）、生存因子（可抑制細胞死亡）、促血管生成因子和細胞外基質修飾酶（可利于血管生長，癌細胞浸潤和轉移）、以及其它誘導信號（可激活EMT和癌細胞的其它一些特征）。此外，炎性細胞還會分泌一些化學物質，其中ROS可以加快臨近癌細胞的基因突變，加速它們的惡化過程。
（摘編自：整合醫(yī)療論癌癥新浪博客 2012-11-30） |
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