譯者：成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科 湯善宏

審校：曾維政、蔣明德

來源：臨床肝膽病雜志

　　在免疫抑制劑使用過程中，乙肝病毒再激活的發(fā)病率與死亡率均非常高，是目前公認可預防的不良結果。美國胃腸病學會（AGA）近期發(fā)布了“免疫抑制治療期間乙型肝炎病毒再激活的預防與治療指南”。指南對人群篩選、根據(jù)風險程度選擇預防性抗病毒、以及合理選藥提供推薦意見，總結了HBV再激活的預防與治療方案。有助于對使用免疫抑制劑HBV再激活該風險患者治療合理選擇。指南主要就以下6個問題提出了推薦建議：

　　一、對于將使用免疫抑制劑治療的HBsAg陽性患者、HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，是否必須接受預防性抗病毒治療？

　　綜合5項有關免疫抑制劑使用者的隨機對照研究，共139例HBsAg/anti-HBc陽性患者預防性抗病毒治療，與137例未預防性抗病毒治療患者HBV再激活進行補救抗病毒治療相比較，發(fā)現(xiàn)預防性抗病毒可降低87％ HBV再激活風險 （95% 可信區(qū)（95% CI）：70%-94%），以及降低84％ HBV相關的爆發(fā)性肝炎發(fā)生 （95% CI：58%-94%）。盡管這些差異顯著，但作者們同樣意識到對于不同免疫抑制劑可能存在不同的風險梯度。因此免疫抑制劑可被分為低風險、中等風險及高風險HBV再激活藥物。

　　1）AGA推薦高風險患者接受預防性抗病毒來預防HBV再激活（推薦強度：強；證據(jù)質(zhì)量：中等）。

　　評論：抗病毒治療需至少維持至結束免疫抑制劑治療后6個月（對使用B細胞活性抑制劑患者至少為12個月）。

　　2）AGA建議對于以上中等風險患者使用抗病毒預防治療（推薦強度：弱；證據(jù)質(zhì)量：中等）。

　　評論：抗病毒治療需維持至結束免疫抑制劑治療后6個月，對于綜合抗病毒及耐藥代價考慮患者（尤其是HBsAg陰性）選擇不進行預防性抗病毒更為合理。

　　3）AGA建議對低風險HBV再激活患者不常規(guī)使用預防性抗病毒治療（推薦強度：弱；證據(jù)強度：中等）。

　　二。 抗-HBs的存在是否增加HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者對HBV再激活的抵抗能力？

　　anti-HBs陽性具有對抗HBV再激活的作用，在這些研究中超過2/3 anti-HBc陽性患者可檢測到anti-HBs，這些患者HBV再激活率為4.3% （11人），僅稍微低于所有anti-HBc陽性患者。由于小樣本量導致無法對anti-HBs陽性是否使重癥肝炎發(fā)生可能性減少進行比較。anti-HBs滴度及其水平對于HBV再激活的作用研究尚不深入。由于缺乏權威的對于anti-HBs滴度對HBV再激活保護作用研究，因此anti-HBs滴度目前尚不能作為是否推薦預防性抗病毒治療的指標。

　　AGA建議不采用抗-HBs滴度作為各類風險患者預防性抗病毒指標（推薦強度：弱；證據(jù)質(zhì)量：極低）。

　　三、對于預防性抗病毒治療，第三代核苷類似物的作用優(yōu)于第一或第二代核苷類似物嗎？

　　拉米夫定抗病毒存在高耐藥性，特別是對于使用超過1年患者，其在非免疫缺陷患者1年耐藥率約為20%，2年耐藥率達到30%，在使用免疫抑制劑患者耐藥率會更高。一項單中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)與拉米夫定相比，使用恩替卡韋作為預防性抗病毒治療患者HBV再激活率、爆發(fā)性肝炎發(fā)生率較低。

　　AGA建議使用免疫抑制劑患者接受具有比拉米夫定更高耐藥屏障的預防性抗病毒藥物（推薦強度：弱；證據(jù)等級：中等）。

　　評論：根據(jù)各地區(qū)綜合抗病毒治療成本、抗病毒價值、以及耐藥發(fā)生影響因素（尤其是對于HBV病毒載量低于下限，或預期預防性抗病毒時間≤6月），更為合理的選擇低價抗病毒藥物，而非價格較高的高耐藥屏障抗乙肝病毒藥物。

　　四、預防性抗病毒過程中需要監(jiān)測HBV-DNA水平來評估效果嗎？

　　在使用免疫抑制劑過程中監(jiān)測HBV-DNA水平可以早期發(fā)現(xiàn)并及時治療HBV再激活，可減少肝損害及提高患者臨床結果，這與接受預防性抗病毒患者相一致。與免疫抑制劑使用過程中因HBV再激活后才開始抗病毒相比，預防性抗病毒治療患者發(fā)生HBV再激活率相當?shù)?。但是，大多?shù)這方面研究報道質(zhì)量較低，HBV再激活定義不一致， ALT水平升高程度、再激活相關死亡等結果均不一致；另外，對于HBV-DNA監(jiān)測時間規(guī)律及定量方法也不一致，兩者均可影響HBV再激活被發(fā)現(xiàn)的時機，影響該類研究的可信度?？傊壳暗陌l(fā)表的數(shù)據(jù)尚不能確定最佳的HBV-DNA監(jiān)測間隔，來選擇最佳抗病毒時機。

　　AGA沒有推薦一個以HBV-DNA監(jiān)測來補救性抗病毒治療，來代替預防性抗病毒治療的方案（由于證據(jù)不足沒有推薦）。

　　五、對于HBV再激活，第三代核苷類似物的預防性抗病毒作用優(yōu)于第一或第二代核苷類似物嗎？

　　使用免疫抑制劑過程中發(fā)生HBV再激活，目前尚無直接比較第三代核苷類似物與第一或第二代核苷類似物抗病毒療效研究。但是有7項隨機對照研究在非免疫缺陷HBV患者中，相對于拉米夫定，使用第三代核苷類似物病毒耐藥發(fā)生率顯著降低。

　　AGA推薦使用免疫抑制劑過程中發(fā)生HBV再激活患者應用高耐藥屏障抗病毒藥物治療（推薦強度：強；證據(jù)強度：中等）。

　　六、對于需要長期使用免疫抑制劑患者治療前需要常規(guī)篩查HBV嗎？

　　對于免疫抑制劑使用患者HBV篩查影響研究較少。在HBV高發(fā)地區(qū)，對于非霍杰金淋巴瘤患者準備接受利妥昔單抗治療，以及乳腺癌患者接受輔助化療前接受HBV篩查是有必要的。另外一項研究顯示，在HBV感染率低于0.3％地區(qū)患者使用免疫抑制劑前進行HBV篩查也是值得的，影響這一篩查的原因有檢測成本花費、假陽性，以及新發(fā)現(xiàn)HBV感染對患者潛在個人感情與財務影響。相反，對于將要使用免疫抑制劑合并HBV感染患者，用藥前檢測HBV相關指標對于指導預防性抗病毒治療是非常有益的，可以減少再激活率，降低相關發(fā)病率與死亡率。

　　AGA推薦使用中等及高風險免疫抑制劑藥前篩選HBV（HBsAg 與 anti-HBc，如果陽性進一步檢測HBV-DNA），（推薦強度：強；證據(jù)等級：中等）。 對于使用低風險免疫抑制劑藥物前可不常規(guī)篩選HBV（推薦強度：弱；證據(jù)強度：中等）。

　　評論：對于慢性HBV感染率超過2％地區(qū)，美國疾病控制和預防中心、美國預防服務工作組均建議使用免疫抑制劑前進行HBV篩查。

注明：本文首段較原文有所改動。