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晚期子宮頸癌的放療及同步放化療進(jìn)展

 漸近故鄉(xiāng)時 2015-07-01



作者:李 喆 張師前

來源:“張師前”微信號

(《醫(yī)學(xué)界》轉(zhuǎn)載本文已獲得授權(quán))


  子宮頸癌早期治療可以選擇手術(shù)或放療,這兩種方式的療效相當(dāng),效果是肯定的,5年生存率達(dá)99%-100%。晚期子宮頸癌手術(shù)治療卻無法切除病灶,只能選擇放射治療或化療,由于正常組織對射線的受量問題,使腫瘤不能達(dá)到根治量,影響治療效果,使晚期子宮頸癌的治療一直處于較低的治愈水平。隨著人們對宮頸癌疾病進(jìn)一步人認(rèn)識,化療藥物、斷層解剖及影像學(xué)的發(fā)展,計算機(jī)技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,為晚期宮頸癌治療提供新的治療方案及手段。


1.晚期子宮頸癌放療的發(fā)展  


  近距離腔內(nèi)治療加體外放射治療是晚期子宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)放療治療方案。


  1.1 近距離腔內(nèi)后裝治療


  腔內(nèi)放療始于1903年,以放射元素鐳為放射源,有曼扯斯特系統(tǒng)、斯得哥爾摩及巴黎體系三種基本的傳統(tǒng)腔內(nèi)放療技術(shù)系統(tǒng),在宮頸癌的放療中,起重要作用。自上世紀(jì)60年代,腔內(nèi)后裝放射技術(shù)應(yīng)用臨床。腔內(nèi)后裝照射是把空的施源器植入患者的宮腔和陰道,經(jīng)擺位、定位,固定后用放射源輸出管將導(dǎo)管與儲源罐連接,按照治療計劃,遙控操作,將放射源自動進(jìn)入施源器,進(jìn)行治療。放射源有60Co、137Se192Ir,目前以192Ir為主。以高活度微型192Ir為放射源的一體化后裝機(jī)治療,在目前二維后裝治療中處于較先進(jìn)的水平。治療時以一體化后裝機(jī)自帶的成像系統(tǒng),拍盆腔正側(cè)位X光片,將所得影像自動輸入后裝治療計劃系統(tǒng)(TPS),再根據(jù)病變情況,優(yōu)化治療計劃。根據(jù)子宮頸癌的肉眼分型和受累陰道的范圍,通過治療計劃系統(tǒng)來優(yōu)化等劑量曲線,不同患者采用不同等劑量曲線進(jìn)行個體化治療。治療前可根據(jù)臨床檢查的的病變情況、陰道受侵情況及寬窄情況、腫瘤的大小選擇合適的劑量曲線圖形,減少了近期放療反應(yīng)及晚期放療損傷,縮短了腫瘤的消退時間,提高了生存率。另外以中子射線源252Cf的中子后裝放射治療機(jī)在臨床也有應(yīng)用。


  目前三維腔內(nèi)放療技術(shù)隨著三維影像技術(shù)應(yīng)用于臨床,其把三維計劃系統(tǒng)與高劑量率的后裝技術(shù)相結(jié)合,與體外放療治療計劃更好的銜接,更加準(zhǔn)確的對腫瘤形態(tài)加量,減少放射性直腸炎和放射線膀胱炎的并發(fā)癥的發(fā)生。其優(yōu)勢為根據(jù)宮頸腫瘤形態(tài)和體積及膀胱、直腸的關(guān)系而設(shè)計的等劑量曲線替代了傳統(tǒng)的梨形劑量線,更加遵循了個體化治療,勾畫靶區(qū)、設(shè)置治療計劃,如何制定更合適的劑量學(xué),是三維適形的后裝治療模式中需要進(jìn)一步探討的問題。


  1.2 體外放療的情況


  傳統(tǒng)的體外照射多采用二維前后野對穿照射或多野等中心的箱式照射,有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,設(shè)腹主動脈旁延伸照射野照射。傳統(tǒng)的放療技術(shù)是通過骨性標(biāo)志定位來設(shè)置照射野,此種技術(shù)使大面積的正常組織包含在放射區(qū)內(nèi),導(dǎo)致急性和慢性的放療并發(fā)癥的發(fā)生,同時由于正常組織受量的問題,使轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)很難達(dá)到根治量。


  隨著放射物理學(xué)以及電子計算機(jī)的高速發(fā)展,影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,適形放射治療的概念得以實施,3DCRT(3-dimensionalconforml radiotherapy,3D-CRT)技術(shù)應(yīng)用于臨床。在3DCRT技術(shù)的基礎(chǔ)上,根據(jù)Green提出循跡掃描技術(shù)(tracking technique)的原理,斷層掃描式調(diào)強(qiáng)技術(shù)(intensity modulated radiotherapy,IMRT)在腫瘤的放射治療學(xué)中得到應(yīng)用。IMRT不僅能夠使照射野形狀與靶區(qū)形狀在三維方向上獲得一致,還能使射野內(nèi)各點的輸出劑量依照臨床需求進(jìn)行調(diào)整,改善靶區(qū)內(nèi)及靶區(qū)表面劑量分布的均勻性,提高局控率,更精確評估危及器官(OARs)的劑量體積,減少危及器官的受量,其技術(shù)優(yōu)勢并且體現(xiàn)在針對不同照射區(qū)域在同一次放療中給予不同的照射劑量。3D-CRT技術(shù)及IMRT技術(shù)近年來在國內(nèi)腫瘤放射治療蓬勃發(fā)展,但是在宮頸癌治療方面一直備受質(zhì)疑,靶區(qū)定義無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、靶區(qū)遺漏如何處理、與后裝治療如何結(jié)合、經(jīng)濟(jì)等問題,所以3D-CRT技術(shù)及IMRT技術(shù)多用于宮頸癌術(shù)后補(bǔ)充治療或?qū)m頸癌復(fù)發(fā)的治療。


  對于伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹主動旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期子宮頸癌,國內(nèi)外很多專家做出不同的嘗試及治療方案。Fletcher 早在1972年實施轉(zhuǎn)移的腹主動脈旁淋巴結(jié)前后野照射技術(shù)。Du等研究了60例腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,采用調(diào)強(qiáng)放射治療,3年生存率為36.3%。還有很多研究報道了三維適行技術(shù)和調(diào)強(qiáng)技術(shù)在晚期宮頸癌治療取得良好效果。


2.同步放化療在晚期宮頸癌中的應(yīng)用  


  由于開始對化療藥物的認(rèn)識不足,早期宮頸癌的治療僅僅是單純的放療或手術(shù)治療,這使晚期宮頸癌預(yù)后一直很差。直到1999年先后由美國報道的SWOG、GOG、RTOG大樣本關(guān)于以順鉑為基礎(chǔ)的5個同步放化療的前瞻性隨機(jī)對照的臨床研究,結(jié)果證明同步放化療能明顯提高生存率,明顯降低死亡危險,使人們開始認(rèn)識到子宮頸癌綜合治療中的同步放化療的位置,繼而同步放化療被美國癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)推薦為晚期子宮頸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。同時多項研究數(shù)據(jù)顯示晚期宮頸癌治療中同步放化療和單純放療比較,5年的生存率提高6%。


  同步放化療目的是對針對處于不同細(xì)胞周期時相的瘤細(xì)胞發(fā)揮作用,化療藥物抑制了放療間期腫瘤細(xì)胞的再增殖,壓制了放療后亞致死性瘤細(xì)胞損傷的修復(fù),使腫瘤細(xì)胞周期達(dá)到同步化,抑制瘤細(xì)胞的再群體化,因此提高了腫瘤對放射治療的敏感性,改善預(yù)后。2015版的NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 再次明確了ⅡB-Ⅳ期治療方案,提出根據(jù)影像學(xué)檢查,有無發(fā)現(xiàn)盆腔及腹主動脈旁淋巴動淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況,行盆腔放療加陰道近距離放療加順鉑同期化療;盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且腹主動脈旁淋巴結(jié)陰性時選擇:盆腔放療加順鉑同期化療加陰道近距離放療加或不加腹主動脈旁淋巴結(jié)放療,或許選擇盆腔放療加順鉑同期化療加陰道近距離放療加腹膜外或腹腔鏡淋巴結(jié)切除術(shù);并且進(jìn)一步提出了,腹主動脈旁淋巴結(jié)陰性而僅僅發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者,行盆腔放療加順鉑同期化療加陰道近距離放療,并且指出了化療為1級證據(jù);影像學(xué)檢查見到腹主動脈旁淋巴結(jié)腫大時,先經(jīng)腹腔鏡手術(shù)切除腫大淋巴結(jié),若病理檢查為陽性,建議行腹主動脈旁延伸照射野放療,聯(lián)合后裝治療加順鉑同期化療;如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)晚期宮頸癌伴有盆腔淋巴結(jié)和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,可行轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)切除,然后行延伸野放療加順鉑同期化療加陰道近距離放療。


  目前晚期宮頸癌的同步放化療的藥物以順鉑為基礎(chǔ),據(jù)統(tǒng)計,以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療可使晚期宮頸癌的死亡危險相對降低28%-50%,能明顯降低病死率和改善患者預(yù)后。高瑩等研究應(yīng)用順鉑加5-Fu的PF方案,和單純應(yīng)用順鉑的單藥方案治療中晚期宮頸癌比較,增加了近期療效,不良反應(yīng)可耐受。同步化療方案設(shè)置有周療和月療,周療化療的方案為于放療前1小時,給予DDP化療,劑量40mg/m2,每周1次,共6~8次化療,化療當(dāng)天給予水化、止吐、利尿等對癥處理。月療法采用DDP 20mg/m2,靜脈滴注,d1-3,氟尿嘧啶800-1000mg/m2,靜脈滴注d1-4,每月1次,共給予2-3周期化療。隨著新藥的開放,腎毒性及胃腸道反應(yīng)較小的卡鉑及奈達(dá)鉑等也開始應(yīng)用臨床。任玲、程曉偉等均報道了以奈達(dá)鉑為同步化療治療晚期宮頸癌較順鉑療效相當(dāng),不良反應(yīng)減少?,F(xiàn)在研究報道聯(lián)合化療用藥優(yōu)于單線化療。Moore等報道到,在延長ⅣB期宮頸癌及復(fù)發(fā)宮頸癌患者的無病生存期及總生存期中,順鉑聯(lián)合紫杉醇化療優(yōu)于較單藥順鉑組。姜麗等比較了單純應(yīng)用順鉑、單純應(yīng)用多西紫杉醇及順鉑聯(lián)合 多西紫杉醇,療治中晚期宮頸癌3種方案同步放化,發(fā)現(xiàn)4年的生存率順鉑聯(lián)合多西紫杉醇組的療效優(yōu)于單純應(yīng)用順鉑組及單純應(yīng)用多西紫杉醇組。2015年的NCCN把順鉑、紫杉醇、貝伐單抗列為一線化療藥物。GOG169研究發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合紫杉醇的聯(lián)合用藥優(yōu)于順鉑單藥。GOG 179研究對比發(fā)現(xiàn)拓?fù)涮婵德?lián)合順鉑的同步化療方案優(yōu)于順鉑單藥。GOG204則對以順鉑為基礎(chǔ),順鉑聯(lián)合長春瑞濱,順鉑聯(lián)合吉西他濱,順鉑聯(lián)合拓樸替康,順鉑聯(lián)合紫杉醇的方案進(jìn)行了比較認(rèn)為,發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合紫杉醇方案效果更好,血小板減少癥和貧血癥發(fā)生率更低。國內(nèi)很多研究對比了治療晚期宮頸癌的紫杉醇與順鉑聯(lián)合方案和順鉑聯(lián)合5-FU的聯(lián)合同步放化療方案療效和安全性,發(fā)現(xiàn)紫杉醇與順鉑副反應(yīng)更小,效果更好。同步放化療在藥物應(yīng)用的劑量和方法方面,同道們也做了許多的嘗試。王福香等報道觀察發(fā)現(xiàn)在晚期宮頸癌中應(yīng)用低劑量順鉑,降低了Ⅲ-Ⅳ級急性毒性反應(yīng),并沒有降低晚期宮頸癌的療效。唐郢等分析了168例ⅢB宮頸鱗癌的同步放化療,采用紫杉醇聯(lián)合順鉑的周療方案和3周療方案,發(fā)現(xiàn)周療和3周療比較,療效相當(dāng),周療的療效更好。


  同步放化療在中晚期宮頸癌的治療中,雖然有很多研究顯示出明顯的優(yōu)勢。但是也有部分研究提出相反的意見。Pearcey 等報道同步放化療治療中晚期宮頸癌治療和單純放療相比不能提高近期療效。Negi RR也得到相似結(jié)果。白萍等也報道158例Ⅰb2~Ⅳ期子宮頸癌應(yīng)用順鉑聯(lián)合5-FU同步放化療方案,未能提高5年生存率。由此可見,同步放化療的應(yīng)用,還有一定爭議。


  為了提高晚期宮頸癌的療效,國內(nèi)外專家們做出不懈努力,但是晚期宮頸癌患者的預(yù)后還是不滿意。雖然同步放化療方案有不同的意見,但是目前以同步放化療+腔內(nèi)放療為基礎(chǔ)的綜合治療,還是為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可,已經(jīng)成為晚期宮頸癌治療的模式。雖然3DCRT和IMRT治療能否替代傳統(tǒng)的放射治療還在爭議中,但是在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的追加照射中還是顯示了明顯的優(yōu)勢。在減少急性放療不良反應(yīng)及后期放射性損傷方面,IMRT優(yōu)于3DCRT。順鉑為晚期宮頸癌的同步化療的基礎(chǔ)用藥,作為單藥聯(lián)合宮頸癌的同步放化療,效果最好。鉑類聯(lián)合其他化療藥物治療晚期宮頸癌時,與紫杉醇聯(lián)合為最佳方案。目前的研究大量支持順鉑加紫杉醇的聯(lián)合方案好于順鉑的單藥方案??傊鶕?jù)患者具體情況,制定合理的同步放化療個體化方案,可以提高療效。



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