??

來(lái)源：品牌推廣

　　糖尿病是嚴(yán)重威脅國(guó)人健康的慢性非傳染性疾病，但我國(guó)糖尿病的控制現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。據(jù)2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，口服降糖藥（OAD）聯(lián)合胰島素治療的糖尿病患者中，血糖未控制達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0%）的患者比率高達(dá)85%；在糖尿病治療相關(guān)費(fèi)用中，約80%是用于糖尿病并發(fā)癥的治療。胰島素是治療糖尿病的重要武器。選擇適合的胰島素制劑適時(shí)啟動(dòng)胰島素治療，并依據(jù)患者需要及時(shí)采取強(qiáng)化治療措施對(duì)于實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制、改善患者預(yù)后具有重要意義。今天我們有幸邀請(qǐng)?zhí)旖蜥t(yī)科大學(xué)總醫(yī)院馮憑教授和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院李延兵教授就預(yù)混胰島素類似物從起始到強(qiáng)化的全程應(yīng)用給廣大臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)。

馮憑 教授：胰島素的起始治療策略

　　起始胰島素治療需適時(shí)

　　2型糖尿病（T2DM）是一種慢性進(jìn)展性疾病，隨著β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭，患者最終往往需要胰島素治療。及時(shí)啟動(dòng)胰島素治療能減輕胰島β細(xì)胞負(fù)荷，盡快糾正高血糖狀態(tài)，迅速解除高糖毒性，改善胰島素抵抗，保護(hù)甚至逆轉(zhuǎn)殘存β細(xì)胞功能。多項(xiàng)研究表明，亞裔人群β細(xì)胞胰島素儲(chǔ)備功能較西方人群更差，因此，我國(guó)的T2DM患者更需要適時(shí)啟動(dòng)胰島素治療。

　　《2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南》（簡(jiǎn)稱“指南”）建議，T2DM患者在生活方式和OAD聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0%），即可開始OAD和胰島素的聯(lián)合治療；《成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》（2013版，簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）也提出合理把握胰島素啟動(dòng)時(shí)機(jī)的理念，建議新診斷T2DM患者HbA1c＞9.0%同時(shí)合并有明顯臨床癥狀，或合并嚴(yán)重并發(fā)癥，2種或2種以上OAD大劑量治療3 個(gè)月后仍不達(dá)標(biāo)者（HbA1c≥7.0%），應(yīng)啟動(dòng)胰島素治療。

　　優(yōu)化選擇胰島素起始治療方案

　　在上述糖尿病共識(shí)和指南中，基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素都被推薦作為適合于中國(guó)患者的胰島素起始治療方案。值得注意的是，胰島素治療通常需要長(zhǎng)期堅(jiān)持并依據(jù)病情不斷調(diào)整劑量，因此起始方案的選擇需綜合考慮治療的針對(duì)性、療效、安全性、便利性等因素。結(jié)合中國(guó)糖尿病患者β細(xì)胞功能衰減顯著、胰島素早相分泌受損嚴(yán)重、以餐后血糖升高為主等特點(diǎn)，能同時(shí)兼顧空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）控制的胰島素制劑在理論上更適合中國(guó)患者。預(yù)混胰島素同時(shí)具有基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素成分，能全面控制空腹和餐后血糖。與預(yù)混人胰島素相比，預(yù)混胰島素類似物具有吸收快、達(dá)峰快等特點(diǎn)，可以更好地模擬早相胰島素分泌，其在控制PPG、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)以及應(yīng)用的靈活性方面都更具優(yōu)勢(shì)。門冬胰島素30作為我國(guó)臨床廣泛應(yīng)用的預(yù)混胰島素類似物之一，在多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照和觀察性研究中積累了大量胰島素起始治療的有益證據(jù)。

　　ACTION研究（DiabetesObesMetab 2009;11:27）顯示，二甲雙胍聯(lián)用吡格列酮治療血糖控制不佳的T2DM患者，與僅調(diào)整OAD劑量相比，起始門冬胰島素30聯(lián)合OAD的患者HbA1c降低更顯著（降幅分別為1.5%對(duì)0.2%，P＜0.0001），達(dá)標(biāo)率（HbA1c＜7.0%）顯著提高（76%對(duì)24%）。INITAITE研究（Diabetes Care 2005,28:260）則在OAD失效的T2DM患者中，比較了起始門冬胰島素30（BID）與甘精胰島素（QD）的降糖效果。結(jié)果顯示，在不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的前提下，門冬胰島素30組HbA1c降幅較甘精胰島素組更為明顯（-2.79%對(duì)-2.36%，P＜0.01），達(dá)到HbA1c＜7.0%患者比例更高（66%對(duì)40%，P＜0.001）?；颊叩?點(diǎn)血糖譜監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，門冬胰島素30能較甘精胰島素更好地控制餐后血糖。OnceMix研究亞組分析在OAD失效的亞洲2型糖尿病患者中再次證實(shí)，門冬胰島素30（QD）是安全性相當(dāng)?shù)熜?yōu)于甘精胰島素（QD）的起始治療策略（Diabetes Res Clin Pract2010,88:282）。

　　在A1chieve研究的11020 例中國(guó)T2DM患者中，有4100例既往單用OAD血糖控制不佳轉(zhuǎn)為門冬胰島素30起始胰島素治療。結(jié)果顯示，門冬胰島素30起始治療24周后，患者血糖得到全面改善，HbA1c、FPG和PPG顯著降低2.3%、3.4 mmol/L、5.6 mmol/L，血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7%）率自基線9.7%增至54.2%。并且在整個(gè)治療期間無(wú)嚴(yán)重的不良事件報(bào)告，低血糖發(fā)生率低，極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖和夜間低血糖事件。

　　綜上可見，對(duì)于早相分泌缺失顯著、以PPG升高為主的中國(guó)糖尿病患者，門冬胰島素30起始治療可安全有效地全面改善患者血糖，對(duì)PPG控制尤為明顯，是中國(guó)患者起始胰島素治療的理想之選。

李延兵 教授：根據(jù)治療需求不斷優(yōu)化的胰島素治療策略

　　指南推薦的胰島素方案調(diào)整

　　即便早期啟動(dòng)胰島素治療，隨著β細(xì)胞功能逐步下降，部分患者仍難以實(shí)現(xiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)，需及時(shí)調(diào)整胰島素治療方案，必要時(shí)采取強(qiáng)化策略。胰島素的強(qiáng)化治療可通過(guò)增加劑量、增加頻率或調(diào)整胰島素方案等多種途徑實(shí)現(xiàn)。對(duì)于強(qiáng)化治療方案，我國(guó)指南推薦可選用基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物。對(duì)于預(yù)混胰島素，由于預(yù)混人胰島素不推薦每日3次治療，而預(yù)混胰島素類似物具有起效快，達(dá)峰快和代謝快的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可以安全有效地每日使用3次，被指南推薦為胰島素強(qiáng)化治療方案的選擇。

　　胰島素治療方案的優(yōu)化證據(jù)

　　胰島素方案的選擇需綜合考慮接近生理分泌模式、低血糖少、方便簡(jiǎn)單、注射次數(shù)少等多重因素。預(yù)混胰島素類似物則是適合的選擇之一。應(yīng)用門冬胰島素30治療的患者，可以方便地將每日1次治療，強(qiáng)化為每日2次或3次治療，實(shí)現(xiàn)一種靈活應(yīng)用胰島素制劑改善血糖控制的效果，實(shí)現(xiàn)胰島素從起始到強(qiáng)化的轉(zhuǎn)化。

　　在非洲4國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)階梯性胰島素強(qiáng)化治療研究，納入OAD控制不佳的T2DM患者，評(píng)價(jià)了基礎(chǔ)→基礎(chǔ)-餐時(shí)方案或預(yù)混胰島素類似物（門冬胰島素30，1-2-3針）方案，前者在第14、26和38周對(duì)HbA1c≥7.0%的患者分別階梯性加用1、2、3針餐時(shí)胰島素，后者在第14、26周各增加一針。治療50周的結(jié)果顯示，門冬胰島素30，1-2-3針組的HbA1c水平改善與地特胰島素+門冬胰島素方案組相似，兩組分別有44.9%和40.3%的患者血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7.0%），總體低血糖事件相似（Diabetes Metab 2014,pii:S1262-3636（14）00176-1）。

　　美國(guó)1-2-3 研究[DiabetesObes Metab 2006,8（1）：58]為預(yù)混胰島素從起始到強(qiáng)化全程治療的有效性和便利性提供了有力證據(jù)。該研究在經(jīng)OAD單用或聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療而血糖控制欠佳的T2DM患者中，比較了每日1次、2次、3次遞增（ 每治療16 周，若HbA1c＞6.5%即增加注射次數(shù)）門冬胰島素30注射治療的血糖達(dá)標(biāo)情況。結(jié)果顯示，以HbA1c≤6.5%為目標(biāo)值，每日1次、2次、3次門冬胰島素30注射治療的HbA1c達(dá)標(biāo)率分別為21% 、52% 和60% ；以HbA1c＜7.0%為目標(biāo)值，上述達(dá)標(biāo)率分別為41%、70%和77%。血糖達(dá)標(biāo)率隨注射次數(shù)增加改善的同時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)卻未見增加。研究表明，預(yù)混胰島素類似物從1針到3針即可簡(jiǎn)單實(shí)現(xiàn)從起始到強(qiáng)化的治療轉(zhuǎn)換。

　　楊文英教授在中國(guó)人群中進(jìn)行的研究[Diabetes Care 2008，31（5）：852]中也顯示，門冬胰島素30每日2次或3次注射均可使HbA1c顯著降低，每日3次組HbA1c降幅更大（-2.48%對(duì)-2.81%，P＜0.01），達(dá)到HbA1c＜7.0%的患者比例更高（65.8%對(duì)51.3%，P＜0.01）；尤其是對(duì)于基線血糖更高（HbA1c＞9.0%）的患者而言，每日3次方案的降糖達(dá)標(biāo)優(yōu)勢(shì)更顯著（58.3%對(duì)41.5%，P＜0.01）；兩種治療方案的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重增加風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。李焱等在中國(guó)人群中比較門冬胰島素30三餐前注射、基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素類似物注射以及基礎(chǔ)+餐時(shí)人胰島素注射方案的臨床療效（中華內(nèi)分泌代雜志2008，24：620），結(jié)果顯示，三種胰島素強(qiáng)化治療方案的降糖效果和安全性基本相似，但門冬胰島素30三餐前注射方案操作起來(lái)更加簡(jiǎn)單，較少的注射次數(shù)和使用單一劑型都有助于提高患者的依從性，并減少人為差錯(cuò)的發(fā)生。

　　綜上可見，當(dāng)預(yù)混胰島素每日1次或2次起始后，只須加用1次注射即可直接調(diào)整為強(qiáng)化方案，增加降糖療效的同時(shí)也保證了安全性，有效實(shí)現(xiàn)了對(duì)血糖的全程管理。單就治療靈活性和便利度而言，預(yù)混胰島素類似物每日3次方案只使用1種制劑，相對(duì)使用2種制劑4次注射的基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素方案，在提高治療依從性方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，是中國(guó)糖尿病患者強(qiáng)化胰島素治療的適合之選。

本文內(nèi)容轉(zhuǎn)自中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)《循環(huán)周刊》第三期（2015-5-21）《預(yù)混胰島素類似物滿足患者全程治療需求》