過去二十年以來，統(tǒng)治整個臨床研究領(lǐng)域的方法學(xué)范式是循證醫(yī)學(xué)，對于臨床醫(yī)生而言，循證醫(yī)學(xué)代表著三樣?xùn)|西：大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)，尤其是大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；Meta-分析；循證指南。循證指南基于RCT和Meta-分析，尤其是后者，在權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)國際組織Cochrane協(xié)作網(wǎng)的定義中，是所謂的“最高級別”的臨床證據(jù)，被認(rèn)為是制定指南以及指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行診療決策最重要的科學(xué)依據(jù)。

Meta－分析的緣起

Meta－分析，簡單來說，就是將來自于已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過一定的規(guī)范化處理后，合并到一起，然后看看這合并后的結(jié)果，與原來的單個研究有什么不同或者相同之處。

既然可以做臨床試驗(yàn)，為什么還需要Meta-分析？作為從循證醫(yī)學(xué)進(jìn)入中國之初就開始進(jìn)行Meta－分析研究的醫(yī)生和科學(xué)家，我們認(rèn)為以下幾個理由是主要的：

●大多數(shù)臨床試驗(yàn)的樣本量不夠大。樣本量小了，其對假說的驗(yàn)證能力就低了，但是大樣本臨床試驗(yàn)成本很高。把來自于很多個研究者的臨床試驗(yàn)通過Meta－分析合并在一起，可以在不增加成本的情況，很快地增加樣本量，從而減少達(dá)到有效樣本量所需結(jié)論的成本。

●即使近年來單個試驗(yàn)樣本量越來越大，但是越大樣本的大型研究，其受到研究者和資助者主客觀因素的影響也很多，設(shè)計可能未必很合理，得到的結(jié)論往往是良莠不齊。嚴(yán)格遵循國際標(biāo)準(zhǔn)的Meta－分析，會全面地梳理這些因素，從而為一些爭論不休的問題理清思路，這一意義上，Meta-分析具有某種臨床試驗(yàn)裁判官的位置。

●既然很多臨床試驗(yàn)研究的對象具有某種相似性，為什么不把這些看起來相似的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)合并在一起呢？

對于上世紀(jì)后半葉的臨床研究者來說，這些理由是強(qiáng)有力的。因此，Meta-分析發(fā)展并大大興旺起來。Meta-分析興起之初，對于若干重要臨床爭論的解決提供了很好的路徑，成為劃時代的臨床科學(xué)研究工具。

Meta-分析在方法學(xué)上的先天不足

但是，Meta-分析是具有先天缺陷的。這就是所謂的“異質(zhì)性”（heterogeneity）。那么，什么是異質(zhì)性呢？這個詞對于統(tǒng)計專業(yè)之外的讀者有點(diǎn)拗口，不過把它的反義詞拿出來，就有助于理解了，那就是“一致性”（homogeneity），可以直觀地理解為臨床試驗(yàn)之間所具有的相似性。

客觀現(xiàn)實(shí)是：即使臨床試驗(yàn)是針對同一類疾病、同種治療手段而開展的，由于人和人之間具有的差異性，由于試驗(yàn)設(shè)計以及試驗(yàn)環(huán)境的差異性，我們不可能找到絕對相同的兩個研究。但研究間可以存在大小不等的相似性。當(dāng)在不同時間、地點(diǎn)或由不同研究者所進(jìn)行的試驗(yàn)具有相當(dāng)?shù)南嗨菩詴r，合并它們就是合理的。為達(dá)此目的，就必須確定一種分類界限：即從大量研究中找出一些具相似研究，并確認(rèn)它們本質(zhì)上的相似性，將它們和別的、本質(zhì)上完全不同（差異過大）的研究區(qū)分開來。異質(zhì)性指的就是這種存在于研究之間的、根本上的差異性。本質(zhì)上不同的研究不應(yīng)當(dāng)合并，不解決異質(zhì)性問題而進(jìn)行的任何Meta-分析，是不科學(xué)的。

經(jīng)典異質(zhì)性檢驗(yàn)：理論與統(tǒng)計學(xué)上的缺陷

Meta-分析的先驅(qū)者們深知異質(zhì)性問題的關(guān)鍵性，從很早的時候起，他們就努力尋找測度異質(zhì)性的方法。最終發(fā)展定量化評估方法，此即目前流行的以Q和I2為代表的所謂“異質(zhì)性檢驗(yàn)”。然而，我們剛剛發(fā)表的一個研究從數(shù)學(xué)上證明：這些經(jīng)典的，已經(jīng)襲用十余年的“異質(zhì)性檢驗(yàn)”方法學(xué)是有缺陷的。換句話說，過去十幾年來的循證醫(yī)學(xué)，其貌似強(qiáng)大的地基，實(shí)是建立于沙灘之上的。

Meta-分析的不可靠性：數(shù)學(xué)證明

科克倫教授（Cochran）及其同事們在創(chuàng)立Meta-分析時就發(fā)現(xiàn)，不同的臨床試驗(yàn)在數(shù)據(jù)采集、樣本的具體情況方面所具有的差異屬性實(shí)在是太多了，要證明能夠?qū)碜圆煌芯康臄?shù)據(jù)合并在一起分析在數(shù)學(xué)上是可接受的（legitimate），并不是那么容易。定義異質(zhì)性并加以定量評價，一直是循證醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中在其方法學(xué)領(lǐng)域最為重要的問題之一。

Q統(tǒng)計量是用來評價Meta-分析研究間的差異總和的一種統(tǒng)計量。Q值越大，說明所納入的研究之間存在越大的異質(zhì)性；反之，Q值越小，則說明所納入的研究之間的差異性越小。但Q的計算方法中隱含了對研究數(shù)目的依賴。當(dāng)納入研究的數(shù)量逐漸增大時，Q值將發(fā)生“過度膨脹”，從而造成假陽性檢驗(yàn)結(jié)果（即不論研究是否真的來自于相似的抽樣總體，只要研究數(shù)增加，Q值都會將最終結(jié)果判定為“來自于不同總體”）。

為解決Q對研究數(shù)量不當(dāng)依賴問題，英國循證醫(yī)學(xué)專家希金斯（Higgins J）提出通過Q的計算公式中減去樣本數(shù)的修正思路，他們將這一修正方法稱之為“I2檢驗(yàn)”，并認(rèn)為I2因而比Q更為合理。希金斯將這一方法寫成研究論文，發(fā)表于2003年的《不列顛醫(yī)學(xué)雜志》(British Medical Journal，BMJ)。此后，I2迅速被業(yè)界接受為異質(zhì)性度量的標(biāo)準(zhǔn)，被寫入了包括Cochrane系統(tǒng)評價手冊在內(nèi)的幾乎所有循證醫(yī)學(xué)教科書，是如今幾乎每一篇Meta－分析都會用到的方法。

但是，由四川省人民醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)多家知名研究單位的多學(xué)科專家共同完成的這項(xiàng)研究，從數(shù)學(xué)上證明了上述經(jīng)典方法是不可靠的。我們通過數(shù)值仿真證明：當(dāng)樣本數(shù)逐漸增大的時候，I2值將隨著之而增加，其上升趨勢單調(diào)不降（見下圖）。這意味著只要研究樣本量足夠大，哪怕是根本不可能存在異質(zhì)性的、來自同一總體的抽樣，仍然會被I2檢驗(yàn)判定為存在有異質(zhì)性。這一研究也證明Q同樣依賴于樣本量的大小。

（I2值隨樣本量增加而線性增加）

異質(zhì)性檢驗(yàn)本質(zhì)上是為保障Meta-分析的可靠性，使其能夠?qū)碜远鄠€臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，擴(kuò)大樣本量從而實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)假設(shè)所必須的效應(yīng)量。然而，我們證明，隨著研究數(shù)量的增加，合并了臨床試驗(yàn)并使得樣本量增加的Meta－分析，其異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果完全不可靠。具有諷刺意味的是，現(xiàn)代臨床試驗(yàn)在面對各種矛盾和似是而非的結(jié)論的時候往往乞靈于“更大樣本的試驗(yàn)”。這兩方面不可調(diào)和的矛盾說明了Meta－分析在邏輯上不能自洽，方法學(xué)基礎(chǔ)存在重大缺陷。

反思建立在Meta-分析基礎(chǔ)之上的循證醫(yī)學(xué)

循證醫(yī)學(xué)的創(chuàng)始人之一薩基特教授（David Sacket）在其名著《循證醫(yī)學(xué)的教學(xué)與實(shí)踐》（Evidence-Based Medicine：How to Practice and Teach EBM）中曾經(jīng)指出，慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好的研究依據(jù)，同時結(jié)合醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的價值和愿望，將三者完美地結(jié)合制定出病人的治療措施方可稱為循證醫(yī)學(xué)。然而，在循證醫(yī)學(xué)向的發(fā)展進(jìn)程中，由于制定證據(jù)分級體系時，過分強(qiáng)調(diào)Meta-分析和大樣本RCT的作用，使得在實(shí)踐中，臨床研究者和廣大的醫(yī)務(wù)人員逐漸把最佳證據(jù)理解為：大樣本RCT以及基于這類研究的Meta分析。隨著時間的推移，越來越多的RCT和Meta-分析已經(jīng)顯示出各種自相矛盾性，使得臨床醫(yī)師無所適從。

如今我們已經(jīng)認(rèn)識到，任何RCT都將面對如下的、無法回避的挑戰(zhàn)：對最終考察目標(biāo)的可造成實(shí)質(zhì)性影響的因素遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于人們最初的預(yù)想。隨機(jī)化試圖控制的是存在于患者個體間的差異。本質(zhì)上，個體差異反映的是從基因組到宏觀表型的差異。隨著對基因組認(rèn)識的深化，我們認(rèn)識到，影響特定臨床表型（如血壓、血糖水平、腫瘤類型）的基因數(shù)量十分眾多。例如，與創(chuàng)傷后創(chuàng)面愈合功能密切相關(guān)的基因就有651個。這還僅僅是從基因組的角度來考慮。進(jìn)一步考慮在轉(zhuǎn)錄、表達(dá)水平的影響因素，那么可影響臨床結(jié)局的分子因素將以數(shù)量級增加。

假設(shè)這些影響因素在人群中的分布都是隨機(jī)的，即正態(tài)分布，存在于個體間的、數(shù)以萬千計的影響因素在數(shù)學(xué)上其實(shí)已經(jīng)構(gòu)成了有著數(shù)以萬記維度的超高維空間?，F(xiàn)實(shí)中的RCT，能納入成千個樣本的，已經(jīng)是相當(dāng)難得的大型研究了。面對上述本質(zhì)上分布于超高維空間中的個體差異，即使有數(shù)以千計的研究對象，也幾乎完全不可能是做到真正隨機(jī)。此種情形下，對一個RCT中發(fā)現(xiàn)的存在于組間的臨床結(jié)局的“顯著性”差異，其真實(shí)原因有很大可能是由完全不可控的偏倚所造成的。

所以，應(yīng)該認(rèn)識到，RCT這一誕生于半個世紀(jì)之前的研究范式，其方法學(xué)基礎(chǔ)是虛幻的：隨機(jī)化可平衡個體變異，能夠保證的僅僅是每個參加實(shí)驗(yàn)的對象均有“同等機(jī)會”被分配到試驗(yàn)組和對照組當(dāng)中，但不能保證每個影響實(shí)驗(yàn)結(jié)局的因素都有“均等機(jī)會”被分配到兩組當(dāng)中。

引入新方法，建立新一代循證醫(yī)學(xué)的研究范式

歸根結(jié)底，RCT、隊列研究以及病例-對照研究，其哲學(xué)本體其實(shí)并沒有太大差別：此即觀察和收集數(shù)據(jù)。神秘化、毫無節(jié)制地崇拜大樣本、前瞻性臨床試驗(yàn)以及基于這些試驗(yàn)的Meta-分析，實(shí)在是一種迷信。面對復(fù)雜的疾病生物現(xiàn)象，應(yīng)該承認(rèn)：第一代循證醫(yī)學(xué)及其背后的、基于18-19世紀(jì)古典統(tǒng)計學(xué)思想的研究范式，到了應(yīng)該被揚(yáng)棄的時候。

實(shí)事求是的觀點(diǎn)應(yīng)該是：臨床數(shù)據(jù)，不論是來前瞻性試驗(yàn)的，還是來自于臨床日常工作中的，在經(jīng)過適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)一化和清理之后，是具有同等應(yīng)用地位的。理想的新一代循證醫(yī)學(xué)方法，應(yīng)當(dāng)建立在廣泛性的原始數(shù)據(jù)開源基礎(chǔ)上。

我們也深知，大范圍的數(shù)據(jù)開源，還需等待一個較長的過程。在逐步轉(zhuǎn)變的過程中，對于經(jīng)過研究者整理的數(shù)據(jù)，依然有很大的進(jìn)行“二次研究”的需求和必要性。在這過渡時期，各學(xué)科應(yīng)該加強(qiáng)對數(shù)據(jù)報告規(guī)范性的要求，引入并開發(fā)一些適合于這些數(shù)據(jù)的模型。我們最近進(jìn)行的一項(xiàng)對危重病患者最佳能量攝入?yún)^(qū)間的研究中，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)典的、基于“專家經(jīng)驗(yàn)”的Meta－分析比較，基于無偏倚聚類的機(jī)器學(xué)習(xí)是更為合理的對研究間相似性和異質(zhì)性進(jìn)行判斷的方法。新一代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計思路，應(yīng)該基于謹(jǐn)慎細(xì)致的評估數(shù)據(jù)類型，選擇最適合于數(shù)據(jù)的模型。此即：“數(shù)據(jù)驅(qū)動，模型適應(yīng)之”，而非“模型驅(qū)動，數(shù)據(jù)適應(yīng)之”。

針對有關(guān)統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)報告的規(guī)范性和研究重現(xiàn)性問題，我國知名統(tǒng)計學(xué)家謝益輝教授發(fā)布了基于R語言的一個工具包(package)。并倡導(dǎo)利用該工具包來撰寫動態(tài)的統(tǒng)計報告。這一研究范式，可以很好的增加研究結(jié)果的可信性，從而避免些統(tǒng)計方法的使用錯誤，有利于后來的研究者對已發(fā)表研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行深入利用和挖掘。

因之，必須將臨床數(shù)據(jù)與基礎(chǔ)研究的數(shù)據(jù)相互結(jié)合，使機(jī)制性解釋和臨床宏觀表型之間形成結(jié)合，使臨床研究擺脫久已受人詬病的“黑箱模式”：其起點(diǎn)，是細(xì)致的描述從分子機(jī)制到臨床過程的各種尺度上的復(fù)雜性。不再寄希望于僅僅使用“病死率”、“并發(fā)癥率”、“住院時間”、“靈敏度”、“特異度”等很少一些指標(biāo)來衡量臨床干預(yù)或診斷措施的成敗。一旦機(jī)理性和機(jī)制性過程能夠與臨床表型相結(jié)合，我們就能發(fā)展出真正精準(zhǔn)、個體化的臨床評估體系。

需要強(qiáng)調(diào)指出，循證醫(yī)學(xué)先驅(qū)們所開創(chuàng)的臨床研究哲學(xué)：以證據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合患者需求以及考慮衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展，依然是強(qiáng)有力的。新一代的醫(yī)生和科學(xué)家，應(yīng)當(dāng)勇敢的接過前輩遞給我們的接力棒，直面挑戰(zhàn)，努力學(xué)習(xí)，毫不猶豫地跨過學(xué)科之間的界限與鴻溝，發(fā)展出全新一代的循證醫(yī)學(xué)研究范式。我們深信，臨床醫(yī)學(xué)徹底的革命，或?qū)⒁晕覀冸y以預(yù)計的速度到來。解決世界性醫(yī)療資源緊缺難題的鑰匙，也正蘊(yùn)含于其中。

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（本文作者江華、楊浩、彭謹(jǐn)，單位均為四川省人民醫(yī)院。另北京協(xié)和醫(yī)院陳偉，四川省人民醫(yī)院Charles Damien Lu對本文亦有貢獻(xiàn)。)