阿爾茨海默癥的探究

AD癥藥物測試的進(jìn)展

對失智型腦病治療的后續(xù)研究

阿爾茨海默癥是人類的災(zāi)難，并且隨著壽命的增長，病癥的傷害逐年加重。同時，荷包也大受損傷，2010年，美國在治療失智型腦病方面支出高達(dá)1090億美元，超過了治療心臟病或是癌癥的費(fèi)用。一家位于加利福尼亞的智庫－RAND 公司預(yù)計(jì)這一費(fèi)用在2040年將會翻番。所以無論是從財(cái)政支出還是出于對患者人道主義關(guān)懷的考慮，都需要有好的療法出現(xiàn)。

從表面上看，找到治療的辦法并不算難。因?yàn)檫@一疾病主要的腦部器質(zhì)性癥狀之一為粥樣凝塊，或“斑塊”。這些凝塊由稱為 β-淀粉樣蛋白質(zhì)的碎片組成(多肽類).所以一個大膽的假設(shè)是－如果這些斑塊能被清除，或更理想的話，一開始就能阻止斑塊的形成－那麼由此罹患了AD癥所產(chǎn)生的意識模糊、記憶受損等主要外在癥狀都會得到減輕?，F(xiàn)在的問題是研發(fā)出這種藥來。

但是...

令研究人員們抓狂的是，測試一再失敗。本周發(fā)表在“美國國家科學(xué)院院刊”的一篇論文揭示了另一種可能性：來自加州大學(xué)圣塔芭芭拉醫(yī)學(xué)研究所的 Dr.Stuart Lipton和他的同事們繞開了直接對付這些斑塊這一思路，嘗試讓這些斑塊不起致病作用。為達(dá)到這一目的，他們對斑塊給大腦造成的損傷進(jìn)行了詳細(xì)分類。這就意味著，即使他們的研究方法最終失敗，他們也可以為步其后塵的學(xué)者們從眾多的斑塊研究中掃清一條道路。

無效的連結(jié)

各種試驗(yàn)藥物在對付 β-淀粉樣蛋白斑塊的表現(xiàn)都被證實(shí)不盡如人意。盡管禮來公司的測試藥物－淀粉樣蛋白抗體Solanezumab對中度AD癥患者取得了一些正面療效，但去年，在對兩例重度AD癥患者的臨床藥物試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，藥物并沒有減緩他們的記憶能力的下降。

也許先發(fā)制人是個好辦法。一些研究人員打算對還未表現(xiàn)出AD癥狀，但腦部掃描圖像已顯現(xiàn)出異常淀粉樣蛋白累積的老人，進(jìn)行淀粉樣蛋白抗體Solanezumab的測試。

這類藥物的測試看似能將病癥遏制在萌芽狀態(tài)，但被認(rèn)為有悖倫理道德的，因?yàn)闊o論從何種目的來看，測試所針對的人群都還是健康的。但這種測試還是在進(jìn)行中：瑞典羅氏制藥公司正對來自哥倫比亞的一個大家族的成員進(jìn)行測試－該家族數(shù)位成員攜帶致病的變異基因，而每位變異基因攜帶者注定會患上此類疾病。由美國、澳大利亞、英國和德國組建的一個研究組也在用淀粉樣蛋白抗體藥物對攜帶有AD癥致病基因的人進(jìn)行測試。

因?yàn)檫@兩個案例所針對的試驗(yàn)人群將來必定會發(fā)病，這就意味著試驗(yàn)并不違背倫理道德。但即便試驗(yàn)成功了，也不能保證其它問題都迎刃而解。沒人能清楚的了解普通“散發(fā)的”AD癥與基因突變導(dǎo)致的AD癥致病原理相似程度多大。所以對一種AD癥有效的療法對另一種AD癥未必見效。

與其去解釋β-淀粉樣蛋白質(zhì)斑塊如何損傷腦組織？如何制止損傷的發(fā)生？Dr. Lipton和他的同事們決定另辟蹊徑，著手觀察由斑塊造成嚴(yán)重?fù)p傷的神經(jīng)觸突，尤其是谷氨酸敏感型的神經(jīng)觸突。神經(jīng)觸突負(fù)責(zé)兩個神經(jīng)元之間的連結(jié)，通過被稱為神經(jīng)遞質(zhì)的信使分子傳遞信息。神經(jīng)觸突有很多種，谷胺酸敏感型觸突就是其中之一。

通常情況下，谷氨酸參與了促進(jìn)記憶形成的過程。但過量的谷氨酸則會激發(fā)一系列不良反應(yīng)。之前有研究發(fā)現(xiàn)高水平的谷氨酸與異常興奮的受體分子結(jié)合形成了eNMDA受體，被認(rèn)為是AD癥的病因。

首先，為了揭示淀粉樣蛋白斑塊對谷氨酸的影響，Dr. Lipton 他和他的同事在星狀膠質(zhì)細(xì)胞（一種組成神經(jīng)元的腦細(xì)胞）培養(yǎng)皿上加入β-淀粉樣蛋白，他們發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放出了大量的谷氨酸。在活的小鼠大腦中也出現(xiàn)相同的現(xiàn)象。

隨后，為了清楚看出高水平谷氨酸的影響，他們用人類干細(xì)胞培養(yǎng)得到星狀膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞，用以檢測觸突細(xì)胞是否能正常發(fā)揮傳遞信息的功能。

當(dāng)然不能。試驗(yàn)小組得出暴露在淀粉樣蛋白斑塊處的神經(jīng)元細(xì)胞（也即意味暴露在高水平谷氨酸下）傳遞的信號數(shù)量大大降低了，這就正好解釋了過量水平的谷氨酸對eNMDA受體影響。神經(jīng)遞質(zhì)上的這些異?；钴S的谷氨酸受體會將大量的鈣離子帶進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞。之后，激發(fā)產(chǎn)生了毒性水平的一氧化氮、 caspace-3蛋白、及纏結(jié)的tau蛋白－這三個物質(zhì)被認(rèn)為是引發(fā)了觸突細(xì)胞產(chǎn)生退行性病變的原因所在。

一種名為美金安（受體拮抗劑）的藥物對谷安酸受體亢奮的療效不名顯，這一藥物正是Dr.Lpiton負(fù)責(zé)研發(fā)的，但他承認(rèn)“療效一般”。不過，在嘗試將美安金與硝酸甘油一起進(jìn)行測試時，這次Dr.Lipton運(yùn)氣不錯。美金安將硝酸甘油送至病變的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，硝酸甘油附著在eNMDA受體上使其活性下降。神經(jīng)觸突對信號的傳遞隨之增強(qiáng)。Dr.Lipton將這兩種藥物結(jié)合后的藥物起名為“硝酸美金安”(4)，在對罹患AD癥小鼠的測試中，其神經(jīng)觸突的信號傳導(dǎo)功能也得到了恢復(fù)。

這一切聽起來另人歡欣鼓舞，但謹(jǐn)慎一些沒有壞處。很多治療AD癥的藥物對動物的試驗(yàn)成功后，用到人類身上就不那么奏效了?？此朴邢Ｍ乃幬镉謺?yàn)榘踩珕栴}或技術(shù)啞火而宣告失敗。

例如去年，發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的一篇文章，報(bào)道了用于治療皮膚癌的藥物蓓薩羅丁會使得試驗(yàn)小鼠腦組織中清除 β-淀粉樣蛋白斑塊的ApoE載脂蛋白曾加了。但另一些研究小組發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的論文則報(bào)道說他們沒能復(fù)制這樣的結(jié)果。6月13日，美國禮來公司說他們將停止一項(xiàng)用來阻止β-淀粉樣蛋白斑塊生成的藥物臨床試驗(yàn)，因?yàn)樗幬锍煞謺Ω闻K造成損傷。這都意味著在對AD癥開展藥物臨床治療的道路上依然是山重水復(fù)。