埃默里大學(xué)病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系教授葉克強(qiáng)最近研究發(fā)現(xiàn)，一種腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF受體激動劑，7,8-二羥黃酮能促進(jìn)肌肉產(chǎn)生更多熱量，發(fā)揮減肥效應(yīng)。這一研究的新穎性，一方面是證明了BDNF的肌肉細(xì)胞效應(yīng)，另一方面是證明這種效應(yīng)只存在于雌性動物。7,8-二羥黃酮是一種天然化合物，目前科學(xué)家正從這個角度嘗試開發(fā)出新型減肥藥。

神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員BDNF是調(diào)控高等動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與穩(wěn)態(tài)的重要信號分子，通過結(jié)合神經(jīng)元細(xì)胞膜表面受體TrkB調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)育、分化、功能維持以及突觸可塑性。BDNF結(jié)合誘導(dǎo)TrkB形成二聚體并發(fā)生自體磷酸化，其磷酸化位點(diǎn)將募集下游效應(yīng)因子，從而激活下游信號通路。早有研究證明，7,8-二羥黃酮（7,8-dihydroxyflavone，7,8-DHF)是一種TrkB小分子激動劑，在體外與TrkB受體具有高親和性，并促進(jìn)TrkB受體二聚化和自磷酸化反應(yīng)，激活下游信號級聯(lián)反應(yīng)。7,8-DHF選擇性阻止人原代神經(jīng)細(xì)胞凋亡，而且可以透過血腦屏障。7,8-DHF抑制視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞和RGC-5細(xì)胞中興奮性和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡，也可以促進(jìn)神經(jīng)軸突生長。7,8-DHF可以明顯恢復(fù)5XFAD小鼠的記憶力減退現(xiàn)象，并降低BACE1和β淀粉樣蛋白水平。

埃默里大學(xué)病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系教授葉克強(qiáng)（Keqiang Ye）領(lǐng)導(dǎo)研究小組，研究發(fā)現(xiàn)7,8-二羥黃酮能促進(jìn)線粒體產(chǎn)熱，這種作用類似于運(yùn)動的作用，具有減肥效應(yīng)。7,8-DHF處理的雌性小鼠，可在吃高脂飲食情況下，雖然食欲不降低，但不增加體重。這種分子過去認(rèn)為主要是對大腦細(xì)胞產(chǎn)生作用，最新研究證明7,8-DHF通過促進(jìn)肌肉細(xì)胞能量消耗發(fā)揮作用。研究結(jié)果發(fā)表在《化學(xué)和生物學(xué)》雜志上。

葉克強(qiáng)一直從事腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和受體TrkB的相關(guān)研究。腦內(nèi)缺乏BDNF被認(rèn)為在阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病中也發(fā)揮作用。有研究證實(shí)，體育鍛煉后身體會分泌BDNF。BDNF在機(jī)體內(nèi)可降解迅速，難以產(chǎn)生持續(xù)效應(yīng)，使用小分子化合物模擬體內(nèi)蛋白類分子的效應(yīng)可以避免這種缺陷。7,8-DHF是激活TrkB的小分子天然化合物，美國中部和南部的Godmania aesculifolia和報春花（primula）樹葉中就存在這種分子。該課題組計(jì)劃在上海和澳大利亞開展一種7,8-DHF前體藥（在體內(nèi)可以被水解為7,8-DHF）減肥效應(yīng)的臨床研究。

小鼠被喂7,8-DHF及高脂飲食時，雌性小鼠在保持食欲同時維持了正常體重和代謝。值得注意的是，同樣的處理后雄性小鼠則仍然形成肥胖和糖尿病。目前尚不清楚這一性別差異背后的機(jī)制，但BDNF/TrkB信號和雌激素之間的相互作用有可能發(fā)揮了作用。過去他們曾經(jīng)在各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中對這種藥物進(jìn)行了測試，在雄性和雌性動物模型中均能顯示出較好療效。沒想到對減肥和代謝的效應(yīng)會存在性別差異。

該研究另一個驚人發(fā)現(xiàn)是，7,8-DHF對食欲毫無影響，只對肌肉細(xì)胞產(chǎn)生作用。以往人們認(rèn)為，BDNF是通過對下丘腦控制食欲的腦區(qū)產(chǎn)生作用。肌肉細(xì)胞中，7,8-DHF刺激肌肉生成了一種解偶聯(lián)蛋白UCP1，它首先被發(fā)現(xiàn)于棕色脂肪中，幫助了產(chǎn)熱。UCP1能促進(jìn)線粒體產(chǎn)生更多熱量，減少ATP的合成效率，這是產(chǎn)生減肥效應(yīng)的重要模式。