江蘇徐州醫(yī)學(xué)院的 Ke Li 和 Qing Zhang 等在 journal of cancer research and clinical oncology 雜志 2014 年 11 期發(fā)表了一篇關(guān)于 T 細(xì)胞相關(guān)免疫療法治療肺癌的綜述，在文中探討了近期有關(guān) T 細(xì)胞治療肺癌的作用，為 T 細(xì)胞相關(guān)免疫療的可能應(yīng)用以及治療方法提供了信息。

摘要

通過(guò)檢索 PUBMED 數(shù)據(jù)庫(kù)匯集當(dāng)前臨床上用于肺癌治療的不同 T 細(xì)胞類(lèi)型，匯總分析了細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞、自然殺傷 T 細(xì)胞、γδ T 細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞以及基因修飾 T 細(xì)胞在肺癌治療方面的優(yōu)缺點(diǎn)，也探討了它們的抗腫瘤機(jī)制以及在未來(lái)的研究方向。結(jié)論：T 細(xì)胞是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素，因此也成為了肺癌治療的重要靶點(diǎn)。T 細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞免疫治療作為補(bǔ)充治療，為傳統(tǒng)的肺癌治療打開(kāi)了一個(gè)窗口，進(jìn)一步的研究有助于提高肺癌患者的臨床療效。

背景介紹

肺癌是最常見(jiàn)的癌癥，也是全球癌癥死亡率最高的病因，每年因肺癌死亡的人數(shù)約為 130 萬(wàn)。它的特點(diǎn)是發(fā)病率高和預(yù)后差，在美國(guó) 2013 年新確診病例約為 22.8 萬(wàn)。當(dāng)前的主要治療手段為手術(shù)及放化療。

過(guò)去的二十年中，不同腫瘤免疫治療技術(shù)已顯現(xiàn)臨床收益，特別是在細(xì)胞免疫治療方面。作為細(xì)胞免疫療法的核心，T 細(xì)胞在肺癌治療及研究中占據(jù)著重要位置。

借助于主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I 類(lèi)分子，腫瘤細(xì)胞可呈遞抗原至 CD8+ T 細(xì)胞并使其激活，這個(gè)過(guò)程不僅依賴(lài)于 T 細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)的抗原特異性信號(hào)，也需要共刺激信號(hào)。

活化的 CD8+ T 細(xì)胞釋放細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，CD4+Th 細(xì)胞介導(dǎo)白介素 2（IL-2）和干擾素（IFN-γ）分泌，從而增強(qiáng) CD8+T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用（圖 1）。免疫逃逸路徑使部分腫瘤細(xì)胞得以生存。

抑制腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，抑制 T 細(xì)胞調(diào)控以及 MHC 分子下調(diào)，共刺激分子與腫瘤相關(guān)抗原（TAA）均可使 T 細(xì)胞功能減弱并降低它們消除腫瘤細(xì)胞的能力。為了增強(qiáng)抗腫瘤效果，可通過(guò)促進(jìn) T 細(xì)胞增殖或提高其識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞的能力來(lái)提升 T 細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量。

已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別檢驗(yàn)了不同的免疫治療策略對(duì)肺癌的療效，其中大部分均顯示出令人鼓舞的結(jié)果。臨床實(shí)踐中常用的三種方法分別是：1. 從患者外周血分離出淋巴細(xì)胞，進(jìn)行體外增殖后再回輸給患者 (如γδ T 細(xì)胞)；

2. 從患者外周血、腫瘤組織或淋巴結(jié)分離出淋巴細(xì)胞，進(jìn)行體外增殖和激活，將活化的淋巴細(xì)胞回輸給患者 （如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）；3. 從患者外周血分離出淋巴細(xì)胞，進(jìn)行體外增殖和修飾，將經(jīng)過(guò)基因修飾的淋巴細(xì)胞回輸給患者（如嵌合抗原受體修飾的 T 細(xì)胞）。

細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞

細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTLs）為 CD8+αβ T 細(xì)胞，是抗腫瘤免疫的主要力量。這些細(xì)胞能夠識(shí)別 MHC I 類(lèi)分子，遞呈 TAAs，釋放顆粒酶和穿孔素以溶解腫瘤細(xì)胞（圖 1）。腫瘤癌巢和間質(zhì)所含的 CD8+ T 細(xì)胞數(shù)可作為 IV 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）化療的獨(dú)立預(yù)后因子。

研究發(fā)現(xiàn)，25–94 %NSCLC 患者體內(nèi)的 MHC I 類(lèi)分子表達(dá)下調(diào)，因而導(dǎo)致 CTLs 不能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞。Baba 等學(xué)者認(rèn)為恢復(fù) MHC I 類(lèi)鏈相關(guān)分子 A 的表達(dá)可能消除腫瘤細(xì)胞逃脫 CTLs 和自然殺傷細(xì)胞（NK）攻擊。

另一種最終可能證明卓有成效的策略是應(yīng)用抗體治療。T 細(xì)胞表面表達(dá)的程序性細(xì)胞死亡 -1（PD-1）和細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞抗體 -4(CTLA-4) 與 T 細(xì)胞的免疫不全有關(guān)。它們的抗體已在臨床上顯出治療肺癌的療效。

由于 MHC 和共刺激分子的下調(diào)，回輸 CTLs 便無(wú)效。這種情況下以 CTLs 回輸治療肺癌，目前尚沒(méi)有療沒(méi)有成功的案例。識(shí)別與 MHC 表達(dá)缺失有關(guān)的重要因素有可能成為開(kāi)發(fā)免疫治療策略的一個(gè)新方向。

注射與 TAA 類(lèi)似的肽疫苗可刺激 T 細(xì)胞，增加可用來(lái)攻擊 TAA 陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的 CTL 的數(shù)量。癌癥疫苗的研發(fā)基于刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答，它們與傳統(tǒng)的治療方法的組合可能有助于提高療效。

自然殺傷 T 細(xì)胞

自然殺傷 T 細(xì)胞（NKT 細(xì)胞），1986 年首次獲得鑒定，它具有 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞共同的屬性。 其特征是通過(guò)唯一不變基因片段編碼的 T 細(xì)胞受體表達(dá)，這個(gè)編碼基因片段為小鼠 Vα14-Jα18 或人類(lèi) Vα24-Jα18 片段。NKT 細(xì)胞可識(shí)別 CD1d 提呈的α- 半乳糖神經(jīng)酰胺（α-GalCer）。

由于能夠迅速產(chǎn)生大量 IFN-γ，不變的 NKT（iNKT）細(xì)胞可增加抗腫瘤應(yīng)答，IFN-γ作為炎性細(xì)胞因子標(biāo)志，在 NK 細(xì)胞攻擊 MHC 陰性腫瘤和 CTLs 殺傷 MHC 陽(yáng)性腫瘤的過(guò)程中至關(guān)重要（圖 1）。

Jusufovic 曾報(bào)道，NKT 細(xì)胞應(yīng)答在肺癌組織中比在患者的健康肺組織中更活躍，同樣在小細(xì)胞肺癌中比非小細(xì)胞肺部中活躍?；加懈鞣N惡性腫瘤的患者體內(nèi)可觀察到 iNKT 細(xì)胞的數(shù)量和功能下降，且與不良臨床預(yù)后相關(guān)。針對(duì)功能性 NKT 細(xì)胞復(fù)蘇的治療性干預(yù)策略將是癌癥治療合理方法。

一項(xiàng) I 期試驗(yàn)表明，晚期和復(fù)發(fā)的 NSCLC 患者予以活化 NKT 細(xì)胞注射后耐受良好，僅出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)。另一項(xiàng)以 iNKT 為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫療法臨床試驗(yàn)顯示，患者輸注配體 -pulsed 抗原提呈細(xì)胞和 / 或活化 iNKT 細(xì)胞后安全且耐受性良好。

患者注射α-GalCer pulsed - 抗原提呈細(xì)胞后可誘導(dǎo) iNKT 細(xì)胞對(duì)腫瘤微環(huán)境的明顯浸潤(rùn)和活化，α-GalCer- 刺激的 TILs 促使 IFN-γ的大量生成。另一項(xiàng) I-II 期試驗(yàn)結(jié)果類(lèi)似，注射α-GalCer pulsed IL-2 / GM-CSF 培養(yǎng)的外周血單核細(xì)胞（PBMC）后，可延長(zhǎng)晚期和復(fù)發(fā) NSCLC 的中位生存期。

目前對(duì) NKT 細(xì)胞的研究有兩個(gè)熱點(diǎn)。一種是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）- 衍生 NKT 細(xì)胞。iPS 可采用 Oct3/ 4、Sox2、Klf4 和 c-Myc 基因從成熟的 NKT 中生成，然后在體外通過(guò) IL-7 和 FLT3L 促使其發(fā)育成官能性 NKT 細(xì)胞。

iPS- 衍生 NKT 細(xì)胞能夠在體內(nèi)發(fā)揮功能，但在推進(jìn)到臨床應(yīng)用前必須進(jìn)行更多的研究。另一種則是含有腫瘤 mRNA 和α- GalCer/CD1d 的載體細(xì)胞，用于促進(jìn)誘導(dǎo)腫瘤特異性長(zhǎng)期記憶的 CD8+ T 細(xì)胞的應(yīng)答，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

 γδ T 細(xì)胞

在人體血液中，γδ T 細(xì)胞占 T 淋巴細(xì)胞總數(shù)的 2-10％，發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。與αβT 細(xì)胞不同，它的活化需要通過(guò)抗原加工和抗原提呈細(xì)胞呈現(xiàn)的 MHC 限制肽，γδT 細(xì)胞通過(guò)γδ TCR 直接識(shí)別腫瘤抗原，對(duì)微生物病原體和腫瘤具有強(qiáng)大的非 MHC- 限制性溶解活性。

臨床試驗(yàn)已評(píng)價(jià)了以γδT 細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫療法對(duì)非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和包括肺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤的療效和安全性。其中使用最廣泛的是 Vγ9δ2T 細(xì)胞，它對(duì) CD8+ T 細(xì)胞交叉呈遞的可溶性蛋白尤為有效。

合成的 phosphostim 和 IL-2 激動(dòng)劑可以擴(kuò)增來(lái)自多個(gè)骨髓瘤患者的 Vγ9δ2T 細(xì)胞，促進(jìn)它對(duì)人骨髓瘤細(xì)胞高效穩(wěn)定的殺傷作用。類(lèi)似方法用于治療腎細(xì)胞癌的可行性也獲得了證明。兩項(xiàng) I 期試驗(yàn)證實(shí)了γδT 細(xì)胞治療肺癌的安全性和有效性。

目前的研究策略在于通過(guò)與雙膦酸酯組合和基因修飾提高γδT 細(xì)胞的抗腫瘤作用。前者可通過(guò)刺激γδT 細(xì)胞的擴(kuò)增提高腫瘤免疫監(jiān)視作用，而后者旨在增強(qiáng)識(shí)別和攻擊能力。αβTCR 和 CD8 進(jìn)入γδT 細(xì)胞的共轉(zhuǎn)導(dǎo)所產(chǎn)生抗原特異性活性，與 CTLs 在體外和體內(nèi)的活性相同。

遺傳修飾的γδT 細(xì)胞使轉(zhuǎn)移性黑色素瘤消退。CDR3δ嫁接 -γ9δ2 T 細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)顯示出對(duì)卵巢癌的抗癌作用。

淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞

淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）在 1982 年由 Rosenberg 的實(shí)驗(yàn)室首次報(bào)道。在體外實(shí)驗(yàn)中，IL-2 刺激的淋巴細(xì)胞可殺死對(duì) CTL 或 NK 細(xì)胞不敏感的腫瘤細(xì)胞。LAK 細(xì)胞用于晚期腫瘤的治療可以追溯到 1985 年。

為增強(qiáng) LAK 細(xì)胞的功效，患者在治療過(guò)程中須注射重組 IL-2（rIL-2）。胸膜內(nèi)自體移植或同種異體移植的 LAK 細(xì)胞與 rIL-2 聯(lián)合治療伴惡性胸腔積液的 121 例晚期肺癌，結(jié)果顯示：積液消失 71 例（58.6％），45 例（36.2％）積液顯著下降，患者無(wú)嚴(yán)重副作用。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，非根治性切除術(shù)后的 105 例原發(fā)性肺癌患者隨機(jī)分為兩組，結(jié)果顯示放療或化療結(jié)合 IL-2 和 LAK 細(xì)胞試驗(yàn)組的 7 年生存率優(yōu)于對(duì)照組（放療或化療）。一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)也報(bào)告了類(lèi)似結(jié)果。粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和高劑量糖皮質(zhì)激素均可增加 LAK 在肺癌患者體內(nèi)的活性。

LAK 細(xì)胞的臨床應(yīng)用與大劑量 IL-2 有關(guān)聯(lián)，一些嚴(yán)重的副作用亦獲報(bào)導(dǎo)，如毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS），可導(dǎo)致低血壓、少尿、肺水腫和呼吸困難。這些不良影響可能是限制 LAK 細(xì)胞臨床應(yīng)用發(fā)展的障礙。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs），由 Rosenberg 的研究小組在 1986 年首度確定，是從腫瘤樣本、引流淋巴結(jié)或惡性積液中分離獲得。將一份標(biāo)本處理成暴露于高劑量 IL-2 中的單細(xì)胞懸浮液，以增加淋巴細(xì)胞數(shù)量，隨后將其回輸給患者。

腫瘤間質(zhì)炎癥細(xì)胞主要由腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（約 2/3）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs，約 1/3）組成，但它們的復(fù)制性差，大都被腫瘤基質(zhì)吸收。

研究顯示了 TILs 治療 NSCLC 的有效性。腫瘤內(nèi)部高水平的 TILs 與疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低以及無(wú)病生存期提高相關(guān)。從外科手術(shù)樣品中獲取 TILs 進(jìn)行體外擴(kuò)增具可行性，可延長(zhǎng)晚期 NSCLC 的生存期并控制殘留病灶。

1996 年，通過(guò) IL-2 基因改造的 TILs 回輸治療了 10 例晚期伴有胸腔積液的肺癌，有 6 例胸腔無(wú)積液超過(guò) 4 周，1 例出現(xiàn)原發(fā)腫瘤病灶縮小。

TILs 回輸治療肺癌的優(yōu)點(diǎn)在于特異性和安全性。但也存在自身的局限性：通過(guò)手術(shù)獲得樣本的困難性、合并使用高劑量的 IL-2 的有關(guān)不良反應(yīng)、5 周的培養(yǎng)周期較長(zhǎng)等，都是該方法的不足之處（表 1）。

表 1. 各種治療肺癌的過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法比較

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）細(xì)胞于 1991 年由斯坦福大學(xué)的 Schmidt Wolf 首度報(bào)道。用不同細(xì)胞因子，如 CD3 單克隆抗體、IL-2 和 IFN-γ進(jìn)行刺激，可使 PBMC 轉(zhuǎn)化成 CIK 細(xì)胞并具有 CD3 + CD56 + 的特征性表型。

CIK 細(xì)胞的出現(xiàn)標(biāo)志著過(guò)繼性治療方法的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。在過(guò)去二十年間世界各地進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已全世界進(jìn)行，特別是在中國(guó)。一項(xiàng) II 期臨床研究中，自體 CIK 細(xì)胞免疫治療提高了傳統(tǒng)化療對(duì)晚期 NSCLC 的療效。

DC 激活的 CIK 細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤效果，化療聯(lián)合 CIK/ DC 細(xì)胞可以提高晚期 NSCLC 臨床結(jié)果。CIK 細(xì)胞與內(nèi)皮抑素或 DC 為基礎(chǔ)的癌癥疫苗聯(lián)合對(duì)于改善臨床效果可起到協(xié)同作用。

近年來(lái)，CIK 細(xì)胞因其高增殖率和細(xì)胞毒活性，特別是 DC 激活后的活性，它已被廣泛地用作多種癌癥的免疫治療。TILs 的體外細(xì)胞培養(yǎng)周期大約需要 2 周（表 1）。CIK 經(jīng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)后，細(xì)胞數(shù)量在第 14 天至第 21 天可達(dá)到頂峰，平均增加近 600 倍，同時(shí) CIK 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性最高。

累計(jì)移植的 CIK 細(xì)胞數(shù)達(dá)到 9?11 數(shù)量級(jí)，而同時(shí)轉(zhuǎn)移 DCs 可增強(qiáng) CIK 細(xì)胞的功能，減少總細(xì)胞數(shù)（表 1）。

由于簡(jiǎn)單易行、體外培養(yǎng)周期適度、較少的不良反應(yīng)和患者依從性較好的優(yōu)點(diǎn)，CIK（CIK/ DC）治療方法療法獲得了廣泛使用。然而，CIK 療法目前還未能成為肺癌的常規(guī)治療手段，與手術(shù)、化療和放療相提并論。

有兩種可能原因：（1）細(xì)胞治療需要個(gè)體化，不可能象藥物那樣大規(guī)模生產(chǎn)；（2）當(dāng)前的細(xì)胞免疫療法成本高昂，許多患者不能負(fù)擔(dān)。治療費(fèi)用下降將使 CIK 治療可惠及更多的患者。

基因修飾的 T 細(xì)胞

第一個(gè)合法的轉(zhuǎn)基因研究在 20 年前獲得批準(zhǔn)，癌癥的基因治療仍然充滿(mǎn)希望。腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的 TAAs 由于可被 T 細(xì)胞識(shí)別，在腫瘤免疫中相當(dāng)重要。

工程化的 T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的 TAAs，可以規(guī)避局部和全身耐受性機(jī)制，這種機(jī)制使內(nèi)源性抗腫瘤 T 細(xì)胞的作用受到限制，也克服了從患者體內(nèi)分離及擴(kuò)增腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞的供給難題。MHC 限制性αβTCR 基因已獲廣泛研究，但它治療肺癌的療效還僅限于動(dòng)物模型評(píng)價(jià)。雜合 TCR 的出現(xiàn)使其發(fā)展速度放緩。

嵌合抗原受體（CAR）修飾的 T 細(xì)胞是基因治療的最新形式。這些受體結(jié)合了主要的非 MHC 限制性作用與 T 細(xì)胞激活機(jī)制。CAR 胞內(nèi)信號(hào)域從單個(gè)信號(hào)單元被修飾成共刺激內(nèi)域，包括 CD28 和 4-1BB。歸巢和自殺基因等元素的加入有望提高其安全性。

CAR 修飾 T 細(xì)胞的抗腫瘤效果在臨床研究中也有據(jù)可查。CAR 修飾 T 細(xì)胞治療，使 75 例成人和兒童白血病中 45 例獲得完全緩解。但 CAR 治療肺癌的試驗(yàn)較治療白血病鮮見(jiàn)得多，可能原因是：缺乏肺癌相關(guān)抗原，T 細(xì)胞遷移黏附到腫瘤位點(diǎn)的作用差以及腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境的細(xì)胞毒活性低。

盡管臨床研究仍在繼續(xù)，但評(píng)價(jià)抗 CEA 的 T 細(xì)胞療法治療多種癌癥的早期試驗(yàn)由于安全性因素及缺乏療效已經(jīng)終止（表 2）。CAR 的限制在于 off-target 的自身免疫毒性和插入突變可能性。例如，以 CD19 為靶點(diǎn)的 CAR T 細(xì)胞可攻擊 CD19+ 正常細(xì)胞和慢性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞，使 CD19+ B 細(xì)胞持續(xù)不足。

表 2. 細(xì)胞免疫療法治療肺癌的臨床試驗(yàn)一覽表

研究者試圖以選擇高特異性的 TAAs 來(lái)解決這一難題。EGFR、VEGFR 和 CEA 等分子靶標(biāo)，目前均用于免疫治療，如疫苗、單克隆抗體、雙特異性抗體和基因修飾的淋巴細(xì)胞等（表 2）。其中大多數(shù)都還處于研究階段，少數(shù)已上市藥物如西妥昔單抗，已經(jīng)在患者身上顯示出獲益。但這些抗原不僅表達(dá)于肺癌細(xì)胞，也表達(dá)于其他實(shí)體瘤細(xì)胞。

一些肺癌研究表明，肺癌細(xì)胞表面存在一些過(guò)表達(dá)的蛋白，如 KK-LC-1，可以促進(jìn) T 細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用，這些蛋白可能成為肺癌免疫治療的靶點(diǎn)。如果進(jìn)一步的研究能夠證明它們的特異性，它們可以被選為肽疫苗或 CAR 修飾 T 細(xì)胞的靶點(diǎn)。

雖然基因修飾的 T 細(xì)胞與疫苗具有共同的靶點(diǎn)，后者具有能夠大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)，而前者則發(fā)展緩慢。未來(lái)的工作需要加強(qiáng)生物企業(yè)、醫(yī)療中心和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)之間的合作，促進(jìn)基因修飾 T 細(xì)胞的高效生產(chǎn)。

討論

盡管研究人員為提高 T 細(xì)胞的功能付出了努力，結(jié)果并不如預(yù)期的那樣樂(lè)觀。只有少量 T 細(xì)胞可以滲入腫瘤組織，在免疫逃逸和缺乏高特異性抗原的情況下保持其功能。選擇高特異性抗原對(duì)于提高 CAR 修飾 T 細(xì)胞或疫苗極為重要。表 2 中列舉的肺癌相關(guān)抗原可以為設(shè)計(jì)針對(duì)不同患者的單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)免疫治療方法提供幫助。

開(kāi)發(fā)能夠恢復(fù)或提高腫瘤部位的 T 細(xì)胞功能的藥物，有可能獲得更好的臨床療效。例如核心蛋白聚糖，是富亮氨酸小分子蛋白聚糖家族的原型之一，在調(diào)節(jié)纖維裝配中發(fā)揮主要作用。它可存在于腫瘤微環(huán)境中，通過(guò)直接或間接靶向信號(hào)分子參與細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、轉(zhuǎn)移和血管生成從而影響各種癌癥生物學(xué)作用。

文獻(xiàn)報(bào)道生姜的天然成分 6- 姜酚具有抗炎和抗腫瘤活性。6- 姜酚能夠抑制接種在小鼠腹部的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如 B16F1 黑素瘤、H-1299 人肺癌、RENCA 腎細(xì)胞癌和 CT26 結(jié)腸癌等。6- 姜酚治療荷瘤小鼠可使 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞和 B220+ B 細(xì)胞大量滲入，減少 CD4+Foxp3+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。

在 6- 姜酚治療小鼠體內(nèi)可觀察到 CD8+ 腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá) IFN-γ。6- 姜酚在細(xì)胞回輸過(guò)程中使用，可在一定程度上幫助克服 T 細(xì)胞或基因修飾 T 細(xì)胞的低靶向性。雙特異性抗體同時(shí)識(shí)別靶抗原和激活免疫效應(yīng)細(xì)胞表面受體（如 CD3）的能力，使它們有可能成為重定向免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的工具。

這為復(fù)雜問(wèn)題提供了一個(gè)簡(jiǎn)單解決方案，部分藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（表 2）。學(xué)術(shù)界對(duì)于肺癌和免疫系統(tǒng)之間關(guān)系的理解所取得的進(jìn)展，造就了已被廣泛報(bào)道的許多成功治療案例。作為肺癌細(xì)胞免疫療法的核心，T 細(xì)胞在腫瘤治療學(xué)的形成和進(jìn)展中處于關(guān)鍵位置。近年來(lái)，肺癌的 T 細(xì)胞相關(guān)免疫治療逐漸取得進(jìn)展，成績(jī)令人鼓舞。

在臨床實(shí)踐中，T 細(xì)胞免疫治療用結(jié)合細(xì)胞因子、疫苗和抗體可有效地提高肺癌患者總生存期。雖然它并不是治愈性治療手段，但 T 細(xì)胞免疫治療早期肺癌能有效去除術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞，如果將肺癌看作慢性呼吸系統(tǒng)疾病治療，T 細(xì)胞免疫療法則維持晚期肺癌患者病情穩(wěn)定的有效手段。