小細(xì)胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC) 外科治療的歷史中充滿了矛盾、爭議與反復(fù)。從 1933 年外科成功治療肺癌開始，歷經(jīng) 1962 年對 SCLC 與非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell Iung cancer，NSCLC) 區(qū)別的認(rèn)識，1973 年外科治療淡出 SCLC 的治療，21 世紀(jì)對外科在 SCLC 的治療地位再評估的呼吁，最終確定了目前理性的認(rèn)識，即外科在 SCLC 的治療中有一定地位?，F(xiàn)就外科治療 SCLC 作一綜述。

對 SCLC 認(rèn)識的演繹

人類于 1926 年首次描述燕麥細(xì)胞癌，1959 年至 1962 年方能從病理學(xué)上區(qū)別 SCLC 與 NSCLC，1969 年認(rèn)識到 SCLC 與 NSCLC 治療應(yīng)區(qū)別對待。1959 年，Azzopardi 描述并列出 SCLC 光鏡下的 6 項(xiàng)顯著特點(diǎn)；1968 年，退伍軍人肺癌研究組 (Veter-ans Administration Lung Cancer Study Group, VALG) 將 SCLC 區(qū)分為局限期 (limited disease，LD) 與廣泛期(extensive disease，ED)。

1969 年，發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺單藥對 SCLC 有效，同年，英國醫(yī)學(xué)研究協(xié)會 (Medical Research Council，MRC) 對手術(shù)及放療 (radiation therapy，RT) 治療 SCLC 患者的 5 年隨訪發(fā)現(xiàn)，RT 的治療效果優(yōu)于手術(shù)。1973 年，Matthew 等通過尸檢研究認(rèn)為 SCLC 通常為全身廣泛轉(zhuǎn)移性疾病。1979 年，英國醫(yī)學(xué)研究協(xié)會證實(shí)局限期小細(xì)胞肺癌患者，環(huán)磷酰胺聯(lián)合放療的治療效果優(yōu)于單獨(dú)放療治療。

20 世紀(jì) 70 至 80 年代，不同臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，劑量密集和不同化療藥物聯(lián)合放療治療進(jìn)展期腫瘤治療失敗。20 世紀(jì) 80 年代，臨床上開始應(yīng)用 Etoposide 聯(lián)合 Cisplatin(EP) 化療方案治療 SCLC。在 LD-SCLC 中，胸部放療聯(lián)合化療治療有效性優(yōu)于單獨(dú)化療。

1989 年，世界肺癌研究組 (International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC) 第一次變更 SCLC 分期為 VALCSG 的兩分法分期。1995 年至 1999 年，確立了腦預(yù)放 (prophylactic cranial irradiation，PCI) 為胸部完全緩解 SCLC 的常規(guī)治療。1999 年確定每日 2 次胸部放療的有效性。

2000 年，發(fā)現(xiàn)了包括 SCLC 通路基因在內(nèi)的肺癌分子通路，并開始研究治療 SCLC 的新藥物。2000 年后，有學(xué)者呼吁重新評估外科治療在 SCLC 治療的地位。2010 年后，美國 Surveillance，Epidemi-ology，and End Results(SEER) 數(shù)據(jù)證實(shí)外科治療 LD-SCLC 優(yōu)于放化療。

SCLC 的外科治療

未認(rèn)識到 SCLC 與 NSCLC 的區(qū)別前，SCLC 的外科治療與 NSCLC 的治療觀念一樣。隨著對 SCLC 認(rèn)識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)只占全部肺癌總數(shù) 10%-15% 的 SCLC，是一種生長快、惡性程度高，且易發(fā)生縱隔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特殊類型肺癌。由于 SCLC 來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，且生物學(xué)不同于 NSCLC，其分期及治療手段區(qū)別于其他類型肺癌。

1973 年 MRC 的一項(xiàng)對 SCLC 手術(shù)治療和放療隨機(jī)對照臨床研究 10 年隨訪結(jié)果中，144 例患者入組，其中手術(shù)組 71 例，放療組 74 例，中位生存期分別為 199 天和 300 天 (P=0.04)。

2 年時手術(shù)組的生存者僅占 4%（3 例），放療組占 10%（7 例）；5 年時手術(shù)組僅 1 例生存，此例患者雖隨機(jī)分配至手術(shù)組，但因其肺功能差，最終未行手術(shù)而采取姑息放療，放療組生存 3 例；10 年時手術(shù)組無生存者，放療組 3 例仍生存。因此，研究者認(rèn)為與放療相比，手術(shù)治療的患者并無生存獲益。

1994 年，肺癌研究組 (Lung Cancer Study Group) 的研究報道了 146 例 LD-SCLC 患者接受以環(huán)磷酰胺、多柔比星及長春新堿為基礎(chǔ)的全身化療及腦部、胸部放療后，手術(shù)獲益的情況，手術(shù)組 70 例，非手術(shù)組 76 例，中位生存期分別為 15.4 個月和 18.6 個月，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，總體 2 年生存比例 20%。該研究認(rèn)為，肺切除術(shù)在 SCLC 的多學(xué)科治療中并無益處。

以上研究確立了外科不宜治療 SCLC 的觀念。

現(xiàn)代外科治療 SCLC 的觀念確立

盡管由于上述兩個臨床試驗(yàn)將外科治療排除在 SCLC 的治療策略之外，但仍有部分 SCLC 獲得了外科治療的機(jī)會，其原因?yàn)椋?1) 機(jī)會性切除。當(dāng)肺部外周結(jié)節(jié)性病變術(shù)前診斷可以完全手術(shù)切除，且患者全身情況也能耐受手術(shù)時，診斷、呼吸內(nèi)科、病理、腫瘤內(nèi)科、腫瘤放射學(xué)等多學(xué)科學(xué)者均不主張術(shù)前刻意獲取病理診斷，堅(jiān)持認(rèn)為應(yīng)直接手術(shù)切除。這樣造成術(shù)后病理發(fā)現(xiàn) SCLC 患者的機(jī)會。我們在 1 000 例肺癌肺切除患者中發(fā)現(xiàn) 26 例 SCLC，占 0. 26%。

(2) 部分外科學(xué)者不善于遵循腫瘤學(xué)“原則”，而一直堅(jiān)持手術(shù)切除 SCLC。美國 SEER 數(shù)據(jù)庫反映的數(shù)據(jù)提示，SCLC 外科治療的高峰為 1990 年，占同期 SCLC 治療的 47%，該時間點(diǎn)距 1973 年提出的外科不宜治療 SCLC 的觀點(diǎn)推后近 20 年；2005 年 SCLC 外科治療比例驟降至 16%。(3) 部分 SCLC 系混合腫瘤，即使術(shù)前獲得病理診斷，也難以在活檢小標(biāo)本上區(qū)別純 SCLC 和混合性 SCLC，因而患者得到手術(shù)治療。

鑒于如上原因，若從肺癌手術(shù)成功算起，臨床上已積累了相當(dāng)多 SCLC 的外科治療結(jié)果。因此，21 世紀(jì)以后，有了“應(yīng)該重新評估外科治療在 SCLC 治療地位”的呼聲，開創(chuàng)了重新認(rèn)識、開始理性思維積累的當(dāng)代外科治療 LD-SCLC 的新紀(jì)元。2010 年至 2013 年，美國 SEER 數(shù)據(jù)庫大宗病例回顧性報道更加強(qiáng)了對外科治療 SCLC 的認(rèn)同。

Schreiber 等回顧了 1988 年至 2002 年 SEER 數(shù)據(jù)庫中 T1-2Nx-o 以及 T3-4Nx-o 的 LD-SCLC 患者的資料，共計 14 179 例，其中 863 例患者接受了手術(shù)治療，以 T1、T2 期患者為主。

分析手術(shù)治療 SCLC 患者的遠(yuǎn)期生存，其中 T1-2Nx-o 患者中位生存期由非手術(shù)治療的 15 個月提升至 42 個月 (P<0.001)，T3-4Nx-o 患者中位生存期由非手術(shù)治療的 12 個月提高至 22 個月 (P<0.001)；肺葉切除術(shù)的預(yù)后最佳 (P<0. 001)，T1-2Nx-o 患者中位生存期達(dá) 65 個月、5 年生存率 52. 6%，T3-4Nx-oSCLC 肺葉切除者中位生存期 25 個月，5 年生存率 31. 8%。

進(jìn)一步分層發(fā)現(xiàn)，2 251 例 No 患者中，435 例手術(shù)治療者的中位生存期 40 個月，優(yōu)于非手術(shù)者的 15 個月 (P<0. 001)；802 例 N1 患者中 164 例手術(shù)治療者中位生存期 29 個月，優(yōu)于非手術(shù)者的 14 個月（P<0. 001）；7 974 例 N2 患者中 187 例手術(shù)治療者中位生存期 19 個月，同樣優(yōu)于非手術(shù)者的 12 個月 (P<0.001)。因此，得出手術(shù)治療 LD-SCLC 優(yōu)于放化療的結(jié)論。

Varlotto 等回顧 1988 年至 2005 年 SEER 數(shù)據(jù)庫共計 2 214 例 LD-SCLC 的治療情況，發(fā)現(xiàn)單純肺葉或擴(kuò)大切除術(shù)患者的中位生存期 50 個月，優(yōu)于接受單純亞肺葉切除術(shù)患者的 30 個月 (P =0. 006)，更優(yōu)于接受單純放療患者的 20 個月 (P<0. 0001)；單純亞肺葉切除術(shù)者的中位生存期也優(yōu)于單純放療者（P=0. 002）。有否術(shù)后放療的患者中位生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（30 個月對 28 個月，P=0.6）。該研究同樣得出手術(shù)治療 LD-SCLC 優(yōu)于非手術(shù)治療的結(jié)論。

外科治療 SCLC 的可能機(jī)制

1．外科手術(shù)是控制局部原發(fā)腫瘤的最佳方法

近 40 年來，EP 方案全身化療聯(lián)合胸部放療被認(rèn)為是 LD-SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管有研究報道，早期聯(lián)合放療可提高患者生存，但其局部復(fù)發(fā)率依然較高 (26%- 63%)；單純化療組的局部復(fù)發(fā)率更高達(dá) 90% 。此外，一項(xiàng)利用尸檢樣本進(jìn)行的關(guān)于轉(zhuǎn)移病灶的研究顯示，非手術(shù)治療后患者原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞殘留 92%，根治性手術(shù)者中局部殘留 31%。

日本臨床腫瘤肺癌研究組 (JapanClinical Oncology Lung Cancer Study Group,JCOG) 進(jìn)行了 EP 方案新輔助化療后完全切除的Ⅰ-Ⅲ期 SCLC 的二期臨床研究，結(jié)果顯示局部治療失敗僅占 10% 。因此不難看出，目前外科手術(shù)在根除局部原發(fā)病灶，控制局部腫瘤，降低復(fù)發(fā)，最終改善遠(yuǎn)期生存方面仍有不可代替的作用，這可能是外科治療 SCLC 獲益的機(jī)制之一。

2．外科手術(shù)是治療混合性 SCLC 的必備手段

外科治療 SCLC 的另一重要指征則是 SCLC 混合有 NSCLC 成分。化療后接受手術(shù)的患者中，約有 10%-15% 的原發(fā)灶混合有 NSCLC 成分，這種情況甚至出現(xiàn)在 CRs 的患者中。對于接受 EP 方案全身化療后耐藥的 SCLC 或 NSCLC 患者應(yīng)行手術(shù)治療。

臨床常見到術(shù)前活檢標(biāo)本診斷 SCLC 的患者，在術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)混合有大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (large cell neuroendocrine carclnoma, LCNEC) 或是其他成分的 NSCLC。盡管 LCNEC 目前被認(rèn)為是大細(xì)胞腫瘤的一個亞型，但其生物學(xué)行為與 SCLC 相似，應(yīng)在術(shù)后行全身化療。

外科治療 SCLC 的爭議原因、術(shù)前評估和療效

分析 1973 年那項(xiàng)將外科排除在 SCLC 治療策略之外的前瞻隨機(jī)試驗(yàn)，不難看出當(dāng)時的情況已不適合當(dāng)代肺癌的研究診治現(xiàn)狀：(1)當(dāng)時人組的患者使用硬質(zhì)支氣管鏡診斷，說明全組均系中心型肺癌，需行目前備受爭議的肺癌術(shù)式 -- 全肺切除術(shù)；(2)手術(shù)組只有 48% 的患者為“完全切除”，34% 為探查或姑息手術(shù)，另有 18% 的患者因各種原因最終放棄手術(shù)治療；(3)由于當(dāng)時的影像診斷手段受限，無 CT、MRI、PET 等檢查進(jìn)行分期，很難排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)無縱隔淋巴結(jié)分期手段，如縱隔鏡、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的透壁穿刺活檢 (EBUS-TBNA) 或 TBNA。

因而，按目前的分期標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)時患者的分期極為不準(zhǔn)確，從而使當(dāng)時的前瞻隨機(jī)分組研究結(jié)果的參考價值大打折扣。

1994 年的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，盡管人組患者均為 LD-SCLC，但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者僅占 49%(29/70)，且無關(guān)于 pNn 患者預(yù)后的分層研究。此外，人組患者化療方案的選用并不是 SCLC 最佳的 EP 方案，放化療的反應(yīng)率僅為 65%，遠(yuǎn)低于目前 EP 方案對于 LD-SCLC 的控制率，該研究的臨床參考價值也受到限制。

因此，治療前評估，尤其是患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的術(shù)前評估，是決定 LD-SCLC 患者能否從手術(shù)治療中獲益的重要因素。雖然從 2010 年以后，SEER 數(shù)據(jù)中對 SCLC 治療有利的正向數(shù)據(jù)問世，但 SCLC 高度惡性易轉(zhuǎn)移、全身性疾病的實(shí)質(zhì)和對化療敏感等特點(diǎn)并未被否認(rèn)。

同時，SEER 數(shù)據(jù)仍為回顧性研究，目前并無大宗現(xiàn)代術(shù)前分期背景下的前瞻性隨機(jī)研究。所以在呼吁開展 SCLC 相關(guān)外科治療與非外科治療前瞻性隨機(jī)研究的同時，應(yīng)審慎評估 SCLC 的手術(shù)適應(yīng)證，至少應(yīng)強(qiáng)化術(shù)前檢查，以盡量避免術(shù)前可能已有的全身或縱隔轉(zhuǎn)移，這就對 LD-SCLC 的術(shù)前分期與檢查提出了更高的要求。

1．SCLC 縱隔淋巴結(jié)評估的常用手段

治療前的評估，尤其是對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估，是決定早期 SCLC 能否從手術(shù)治療中獲益的重要因素之一。PET 是 SCLC 的分期重要影像學(xué)方法，盡管目前的證據(jù)有限，但 PET 可能對 SCLC 分期有所幫助。應(yīng)用 PET-CT 對初治 SCLC 分期，其敏感性為 93%，特異性為 100%，準(zhǔn)確率高于 CT 及骨髓活檢。因此，我們建議在常規(guī)檢查的基礎(chǔ)上，將 PET-CT 作為篩選可切除 SCLC 患者的非創(chuàng)傷性的關(guān)鍵影像學(xué)檢查，以盡可能排除可能存在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

傳統(tǒng)采用縱隔鏡行縱隔淋巴結(jié)的病理學(xué)診斷。對于可獲得的淋巴結(jié)，縱隔鏡敏感性、特異性和準(zhǔn)確率分別為 66.7%、100% 和 94. 6%，cN1 的患者中 4/8(50%) 為 pN2。JCOG9101 研究也得出了類似的結(jié)果，在 cN，的患者中 5/9 (56%) 為 pN2。電視輔助縱隔鏡的手術(shù)更為安全?？v隔鏡依舊是排除局部進(jìn)展的局限期 SCLC 的有價值手段。

在細(xì)胞病理學(xué)方面的另一項(xiàng)突破性的技術(shù)是 EBUS-TBNA。回顧性研究發(fā)現(xiàn) EBUS-TBNA 對淋巴結(jié)分期的敏感性、特異性及準(zhǔn)確率分別為 96. 4%，100% 及 97. 2% 。應(yīng)用 EBUS-TBNA 篩選后的手術(shù)患者 5 年生存率為 77. 8%。

2．SCLC 的 TNM 分期和手術(shù)效果

SCLC 目前采用 2002 年由 VALG 制定的兩分法分期，即局限期 (LD) 和廣泛期 (ED)。該方法極其不適用于考慮手術(shù)治療的 SCLC 患者，對于考慮手術(shù)治療的 SCLC 患者應(yīng)遵循 NSCLC 分期的 TNM 系統(tǒng)，并應(yīng)更為嚴(yán)格。Shepherd 等對 12 620 例 SCLC 患者，按 7 版 TNM 分期的研究，結(jié)果顯示 349 例(2.8%) 接受了手術(shù)治療的患者中 pⅠA 期、pⅠB 期、pⅡA 期、pⅡB 期、pⅢA 期和 pⅢB 期的 5 年生存率分別為 56%、57%、38%、40%、12% 和 0。

TNM 分期用于可切除的 SCLC，按 TNM 分期外科治療的結(jié)果其 5 年生存率并不差于 NSCLC。該研究認(rèn)為當(dāng)評估可手術(shù)治療的 SCLC 時，TNM 分期比 LD/ED 兩分法分期更有用，pⅠA 期與 pⅠB 期，以及 pⅡA 期與 pⅡB 期手術(shù)切除的預(yù)后相似，說明將來應(yīng)尋找更敏感的方法加以區(qū)別。

綜上，SCLC 的外科治療在經(jīng)歷了 1933 年至 1973 年的籠統(tǒng)外科治療，1973 年至 2000 年的低谷堅(jiān)持，終于在新世紀(jì)的大宗回顧性研究結(jié)果中顯示了一定的治療地位。未來應(yīng)該在強(qiáng)化術(shù)前分期，排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前提下，行嚴(yán)格的縱隔淋巴結(jié)檢查，從而對真正早期的 SCLC 行外科治療。同時應(yīng)呼吁開展對局部進(jìn)展期的前瞻性隨機(jī)分組研究，以明確在現(xiàn)代肺癌研究背景下 SCLC 外科治療的新地位。

文章摘自《中華胸心血管外科雜志》2014 年 7 月第 30 卷第 7 期 P428-430

文章作者：范夢穎 陳克能