（2）內(nèi)毒素的發(fā)現(xiàn)

大約一百年前（1892-1895），德國柯赫的學生Richard Pfeiffer 在研究霍亂弧菌感染的發(fā)病機理時，發(fā)現(xiàn)該菌可產(chǎn)生兩種具有不同性質(zhì)的毒性物質(zhì)。一種由活菌合成并釋放出來，對熱敏感的蛋白質(zhì)成分，既外毒素；另一種是對熱抵抗，并且只有在細菌崩解后才能釋放出來的蛋白質(zhì)成分，他們將后一種物質(zhì)稱為內(nèi)毒素。

以上敘述表明，內(nèi)毒素、外毒素概念的由來及意義。這里用的是“內(nèi)”、“外”這些空間位置的概念。這些概念實際上是按最簡單的邏輯推導出來的。可想而知：如果只有在細胞死亡、崩解之后才能釋放出來的毒素，一定在于細胞之內(nèi)，故要稱為“內(nèi)毒素”。而在細菌活著的時候就可引起機體中毒反應(yīng)的毒素，好像在細胞的外表攜帶著，只要一接觸即可中毒。后來的研究顯示，若真的從空間位置來講，內(nèi)毒素存在于細胞的外表面，而外毒素則產(chǎn)生于細菌細胞的細胞體里面。這不能不說是一個有趣的誤解。所以到現(xiàn)在為止，內(nèi)毒素的“內(nèi)”字，并無特殊實際意義，而一般初學者卻往往被“內(nèi)”字所迷惑。

緊接在 Richard Pfeiffer 之后，意大利的 Engenio Centanni 通過自溶的方法從各種革蘭氏陰性干菌中提取到了類似的毒性物質(zhì)，他稱為致熱毒素，因為這些物質(zhì)在表達毒性的同時始終亦表達顯著的發(fā)熱反應(yīng)活性。同時期，德國的 Hans Buchner 證實從多種細菌提取得到的內(nèi)毒素物質(zhì)除引起發(fā)熱外可引起白細胞數(shù)目的改變，并可顯著增強機體對細菌感染的抵抗力，從而開創(chuàng)了“非特異性療法”或“發(fā)熱療法”。紐約的外科醫(yī)生科利將加熱殺死的靈干菌和化膿性鏈球菌上清濾液應(yīng)用于各種惡性腫瘤的治療，并取得了滿意的療效。他將其應(yīng)用的細菌上清液稱為科利氏毒素。繼后，Murray · J · Shear 證實，科利氏毒素中發(fā)揮作用的物質(zhì)是內(nèi)毒素。

內(nèi)毒素的化學物質(zhì)是到50年代后才逐漸被闡明的。德國的研究者首先介紹了提取高純度內(nèi)毒素的方法——酚水法。使得內(nèi)毒素的化學和結(jié)構(gòu)分析成為可能。從而開創(chuàng)了內(nèi)毒素化學和內(nèi)毒素分子生物學研究的新時代。

我們生活在充滿內(nèi)毒素的環(huán)境中，自我們出世的那天起，我們就受到了內(nèi)毒素細菌（特別是正常腸道菌）的感染，并與內(nèi)毒素的“共生”狀態(tài)將持續(xù)整個人生。

即使是消毒的食物也含有內(nèi)毒素。因為內(nèi)毒素相當耐熱，200℃干烤也需要2-4小時才能使內(nèi)毒素徹底破壞。因而我們不可能創(chuàng)造一個嚴格的“無內(nèi)毒素”生命。我們的祖先在千萬年的進化過程中與自然界做斗爭的結(jié)果形成了我們現(xiàn)在的“內(nèi)毒素適應(yīng)狀態(tài)”。故爾內(nèi)毒素在人類進化史上具有重要的意義。

可以設(shè)想，日常生活中體內(nèi)極微量內(nèi)毒素的不斷進入，將伴隨人類整個生命過程，并成為一種具有高度活性的“外激素”。內(nèi)毒素通過對靶細胞的破壞，使靶細胞釋放出多種細胞因子。炎癥介質(zhì)連鎖反應(yīng)的多樣性和復(fù)雜性，使內(nèi)毒素的破壞作用也表現(xiàn)成多樣性和復(fù)雜性。根據(jù)內(nèi)毒素進入機體總量的多少和速度的快慢，機體可有不同的臨床表現(xiàn)。如果進入多、速度快，那么首先以循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)為主，很快進入“感染性休克”。如果量少、速度慢，則逐漸表現(xiàn)出多臟器功能損傷，最后多臟器功能衰竭，直致死亡。內(nèi)毒素所致休克，進展速度較快，快時，往往數(shù)分鐘即可嚴重惡化。正因為有以上幾點，目前，內(nèi)毒素問題日益引起醫(yī)學界的高度重視。