本文編譯自近期的Expert Opin. Pharmacother雜志，文章原作者為來自希臘雅典市Sotiria醫(yī)院呼吸六科的Liapikou Adamantia醫(yī)生等。

摘要

簡介：細菌感染作為一個病原學(xué)因素，在慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）、非囊性纖維化（CF）性支氣管擴張癥的急性加重發(fā)作過程中，扮演了重要的角色。但與慢性阻塞性肺疾?。?/SPAN>COPD）患者相比較，其在急性支氣管炎和哮喘急性加重發(fā)病過程中的作用，還沒有得到很好地定義。

本綜述文章將詳細討論臨床常見急性呼吸道感染的臨床特征、病原菌，及其治療的現(xiàn)狀與進展。

涵蓋范圍：本文涵蓋了從2000年到2014年期間，以任何語言發(fā)表的、與“下呼吸道感染”相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻。并通過PubMed，MEDLINE和ClinicalTrial.gov.等數(shù)據(jù)庫的檢索系統(tǒng)，對相關(guān)文獻進行了檢索和評估。所使用的檢索條件為“COPD急性加重”，“支氣管擴張”，“大環(huán)內(nèi)酯類”，和“吸入抗生素”。

專家觀點：考慮到幾乎一半的AECOPD是由細菌引起的，推薦對嚴重急性加重發(fā)作或存在嚴重基礎(chǔ)疾病的COPD患者，采用抗菌藥物治療。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物的長期預(yù)防性應(yīng)用，對此類患者似乎是有益的。這對那些存在支氣管擴張癥、和慢性氣道黏液分泌過多的患者尤其如此。

在耐藥菌所致非CF性支氣管擴張癥患者慢性呼吸道感染的治療方面，霧化吸入抗生素可能是有價值的。

目前的霧化吸入抗生素治療，通常被用作患者全身抗菌治療的輔助措施。本文對最近的相關(guān)研究數(shù)據(jù)進行了評估，并論證了該療法的潛在價值。

1.引言

全球疾病負擔(dān)研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道感染至今仍然是全球范圍內(nèi)，成人和兒童發(fā)病與死亡的前十大原因之一；而且有多種危險因素都能增加這類疾病的發(fā)生。

下呼吸道的感染（LRTI）可分為累及氣道的感染（引起支氣管炎），和累及肺實質(zhì)的感染（引起肺炎）兩大類。而有關(guān)肺炎的治療將不包括在本綜述的討論范圍之內(nèi)。

本文中所說的LRTI主要包括急性支氣管炎，AECOPD，支氣管擴張癥和哮喘等。而這些疾病的嚴重程度可以有很大的差異。在那些其它方面健康的患者中，其可能僅表現(xiàn)為一種輕微且短暫的疾病發(fā)作；而在另一些患者中，其有可能成為一種危及患者生命的嚴重疾病。

目前，社區(qū)獲得性呼吸道感染，仍然是相關(guān)人員處方抗生素治療的主要原因。據(jù)稱，約90%的抗菌素消費是發(fā)生于此類患者之中。

AECOPD與非囊性纖維化（CF）性支氣管擴張癥的抗生素治療，主要是基于以下因素所進行的一種經(jīng)驗性治療。這些因素包括：患者急性加重發(fā)作的嚴重程度、既往的肺部疾病史（如急性加重發(fā)作的次數(shù)，微生物的定植等）、已公布的相關(guān)治療指南及細菌耐藥模式等。而這些因素，也決定了其第一線或第二線抗生素該如何選擇。

采用小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進行維持治療，如紅霉素和阿奇霉素等，可為以下幾種慢性中性粒細胞性炎性氣道疾病，提供額外的臨床效益。這些疾病包括CF、彌漫性泛細支氣管炎、非CF 性支氣管擴張癥，以及易于出現(xiàn)AECOPD發(fā)作的COPD等。

本文綜述了急性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、非CF性支氣管擴張、支氣管哮喘等急、慢性氣道疾病，在抗菌藥物治療過程中的關(guān)鍵問題；并重點討論了那些有可能改變未來幾年醫(yī)學(xué)實踐的新近研究。

2.LRTI的藥物治療

2.1急性支氣管炎

急性支氣管炎是發(fā)生于無潛在肺疾病的成人和兒童大氣道內(nèi)的炎癥。歐洲呼吸學(xué)會（ERS）對其的定義為：一種伴有咳嗽、咳痰或無痰，以及下呼吸道感染癥狀和臨床表現(xiàn)（如多痰，喘息，呼吸困難，胸部不適等）的急性疾病。其臨床特征包括頭痛，肌肉疼痛和周身不適等。

急性支氣管炎是初級保健醫(yī)生和急診科醫(yī)生最常診斷的一種疾?。幻磕暧薪?/SPAN>5%的成年人會受到該病的侵襲。而與夏季和春季相比較，其在冬季和秋季具有更高的發(fā)病率。

2.1.1微生物學(xué)

呼吸道病毒感染似乎是急性支氣管炎最常見的原因；然而，由于病毒培養(yǎng)及其血清學(xué)檢測，沒有在臨床上常規(guī)開展，所以，此類患者的生物學(xué)病因在臨床實踐中很少被確定。

在一些大的病例系列中，那些從急性支氣管炎患者中分離出來的病毒有很多。這些病毒被分離出來的頻率，從高到低依次為甲型流感病毒和乙型流感病毒，副流感病毒，呼吸道合胞病毒（RSV），冠狀病毒，腺病毒，以及鼻病毒（RV）等。此外，人類偏肺病毒也被確定為急性支氣管炎的病原體之一。

而上述特定病毒的在患者發(fā)病過程中所起的作用，則會隨著以下多種因素的有無而變化。其中包括：當(dāng)時有無相關(guān)病毒的流行、發(fā)病的季節(jié)，當(dāng)?shù)厝丝诹鞲幸呙绲慕臃N狀況等。

急性支氣管炎的細菌性病因，包括流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌和卡他布拉漢氏菌等?？ㄋ夤苎自谖鼰熣咧休^常見，其發(fā)病多與患者的防御機能受損相關(guān)。

肺炎支原體、肺炎衣原體和百日咳桿菌等是急性支氣管炎較少見的病原體；其在成人急性支氣管炎患者中的培養(yǎng)分離率約為5%~10%。但在那些咳嗽病程較長的患者中，這些細菌的培養(yǎng)分離率則可高達20%。盡管在最近的一項前瞻性研究中，百日咳桿菌在急性支氣管炎病原菌的組成中只占到了1%~6%。

但也有一些數(shù)據(jù)表明，在那些咳嗽持續(xù)時間≥6天的急性支氣管炎患者中，可能有13%~32%的感染是由百日咳桿菌所引起。

2.1.2治療

急性支氣管炎的治療可分為兩類：對癥治療和抗生素治療。

其中，支持治療，解熱，鎮(zhèn)痛，適當(dāng)補充水分，以及幫助患者咳出其粘痰等對癥治療，對于急性支氣管炎患者，可能是必需的。

但初級衛(wèi)生保健機構(gòu)中的工作人員，不應(yīng)為急性LRTI患者處方鎮(zhèn)咳藥，祛痰藥，抗組胺藥，吸入性糖皮質(zhì)激素，以及支氣管擴張劑等。

通常，止咳藥對此類患者只是偶爾有用。此外，也不推薦此類患者常規(guī)吸入支氣管擴張劑或粘液溶解劑等。

而對于其他方面正常，且無細菌感染證據(jù)的急性支氣管炎患者，則不應(yīng)該為其處方抗菌藥物。

但正如最近在美國進行的一項研究所示，在目前的臨床實踐中，有91%的急性支氣管炎患者被處方了抗生素治療。

在另一項針對3000多例成人LRTI的研究中，Butler等發(fā)現(xiàn)，與無膿痰的患者相比較，那些有膿性痰患者被處方使用抗生素的頻率，要高出3.2倍；然而，無論患者痰液的顏色如何，這種抗生素治療，并沒有給受試者帶來癥狀方面的任何改善。

根據(jù)GRACE研究的數(shù)據(jù)，在這項包括了分布在12個歐洲國家內(nèi)的16個網(wǎng)絡(luò)中心的隨機臨床試驗中，2061例大于18歲的患者被隨機分組，并分別接受了阿莫西林（1克，每日三次）或安慰劑治療。結(jié)果顯示，無論是患者中、重度癥狀的持續(xù)時間，還是其平均的癥狀嚴重程度，在治療后的2組受試者之間，均無顯著性差異。

盡管不推薦為一般的急性支氣管炎患者使用抗生素治療，但當(dāng)患者存在下述情況時，可能就需要考慮這一選項。這些情況包括：①年齡>65歲，且存在合并癥的患者，如合并心力衰竭，腎功能衰竭，肝功能衰竭，糖尿病，嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；②免疫功能低下的患者；③懷疑存在某種具體致病菌感染的患者。

當(dāng)懷疑患者為百日咳時，美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）指南和美國疾病控制和預(yù)防中心指南，都推薦將大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為其抗百日咳桿菌的一線治療。

一項包括了11個試驗的Cochrane系統(tǒng)評價研究表明：在根除患者鼻咽部的百日咳桿菌方面，短期抗菌素治療（阿奇霉素，連用3~5天；克拉霉素或紅霉素，連用7天）與長期抗菌素治療（紅霉素，連用10~14天），具有同樣的療效；而且短期療法的副作用更少。其中，最好的治療方案是選用阿奇霉素治療，其用法為，10毫克/公斤/天，療程3天。

對于那些懷疑為病毒感染所致的急性支氣管炎患者而言，抗流感藥物治療，如神經(jīng)氨酸酶抑制劑（包括奧司他韋和扎那米韋），可使其癥狀持續(xù)時間減少近1天，并能使患者更早地恢復(fù)其正常的活動（提前0.5天）。

與那些不確定有可治療的病原體感染的患者相比較，抗菌治療對于那些明確有此類病原體感染的患者可能更有益。

2.2 COPD急性加重期的治療

COPD的慢性、進行性病程，常常會因為患者的AECOPD發(fā)作而加?。欢?/SPAN>AECOPD發(fā)作也是COPD患者最常見的住院和死亡原因。

AECOPD的定義為：患者的基線臨床狀況發(fā)生了超出其日常波動范圍的急性變化。患者常表現(xiàn)為呼吸困難加重，膿痰增多，或這些癥狀的組合出現(xiàn)；并需要對其日常的藥物治療加以調(diào)整。

大約70%的COPD急性加重是由患者的呼吸道感染所引起。其中由細菌、病毒，和非典型細菌感染引起者所占的比例，分別為40%~60%、約30%，和5%~10%。

在COPD急性加重患者氣道分泌物中最常檢出的病毒為鼻病毒，流感病毒，呼吸道合胞病毒，副流感病毒和腺病毒等。病毒感染可能促進繼發(fā)的細菌感染，并可能增加那些已經(jīng)定植于下呼吸道的細菌的數(shù)量。此外，雖然病毒感染可能是自限性的，但其所繼發(fā)的細菌感染，可能會延長患者COPD加重發(fā)作的持續(xù)時間。

現(xiàn)已證實，高達25%的穩(wěn)定期COPD患者氣道內(nèi)存在細菌定植，其定植菌主要包括流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌等。而細菌定植風(fēng)險的增加，則與患者較低的第一秒用力呼氣容積（FEV1）百分比，和吸煙的持久性相關(guān)。

目前，已經(jīng)明確與COPD急性加重發(fā)作相關(guān)的病原菌是不可分型的流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌，卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌等。其中，不可分型的流感嗜血桿菌，是此類患者最常見、且已被很好研究過的病原體。而且，已有研究顯示，在疑似該病原菌感染患者中所取得的該菌新菌株，也與患者的AECOPD發(fā)作相關(guān)。

此外，也有觀察顯示，根據(jù)患者FEV1測定所確定的肺功能受損程度，也會對導(dǎo)致其病情加重的微生物種類產(chǎn)生影響。

例如，在肺功能輕度受損的患者中，其致病菌以肺炎鏈球菌占主導(dǎo)地位；而在那些有更大肺功能損害的患者中，隨著其肺功能的惡化，流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌成為其致病菌的比例也會更高。

而對于那些氣道阻塞程度加重和急性加重頻繁發(fā)作的患者而言，導(dǎo)致其AECOPD發(fā)作的微生物往往會更加復(fù)雜，并常以腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌感染占主導(dǎo)地位。

關(guān)鍵信息

●呼吸道病毒感染似乎是急性支氣管炎最常見的病因；所以，不應(yīng)給急性支氣管炎患者處方抗菌藥物。

●對于AECOPD患者和支氣管擴張急性加重的患者而言，應(yīng)首先對其疾病的嚴重程度，及其急性加重發(fā)作的嚴重程度進行評估，并決定其是應(yīng)該在社區(qū)內(nèi)治療，還是需要住院治療。

●對于那些病情嚴重，或雖然經(jīng)過適當(dāng)?shù)乃幬锖头撬幬镏委?，但仍有頻繁的急性加重發(fā)作，或頻繁住院需求的COPD患者，可以考慮選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期治療。

●對于存在下列情況的非CF性支氣管擴張癥患者，推薦對其進行長期的抗生素治療（口服或吸入）。這些情況包括：每年有三次或三次以上的反復(fù)急性加重發(fā)作；或氣道內(nèi)存在慢性的假單胞菌（特別是耐藥菌株）定植。

此外，對于那些頻繁使用抗生素治療，且更容易發(fā)生耐藥性病原菌感染的COPD患者而言，要為其進行經(jīng)驗性的抗生素選擇，是很具有挑戰(zhàn)性的。而在一項針對COPD伴社區(qū)獲得性肺炎住院患者的研究中，研究者觀察到有更多的此類感染是由銅綠假單胞菌所引起。

2.2.1 AECOPD的治療

采用適當(dāng)?shù)目股刂委?，能顯著降低AECOPD患者的細菌負荷（通常能根除敏感菌）；并減少其臨床治療失敗和進展為更嚴重的感染（如肺炎）的風(fēng)險。

歐洲的LRTI指南，推薦對所有符合以下三個癥狀標(biāo)準的COPD急性加重患者使用抗生素治療。而這三個癥狀標(biāo)準分別為：呼吸困難加重，痰量增多，以及出現(xiàn)膿痰等。此外，有以下情況的患者也應(yīng)考慮選用抗生素治療，如重度COPD患者所出現(xiàn)的急性加重發(fā)作；以及那些需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣的急性加重發(fā)作等。

由Anthonisen等進行的研究，是顯示抗生素治療對AECOPD患者具有有益作用的一項最重要的研究。

在該研究中，研究者根據(jù)臨床癥狀（呼吸困難增加，痰量增多和出現(xiàn)膿痰），將受試者分為了以下3類。其中，I類患者同時符合所有上述三種癥狀標(biāo)準；II類患者只符合上述兩種癥狀標(biāo)準；Ⅲ類患者則只符合其中一種癥狀標(biāo)準。而最近的一些研究也已顯示出了膿痰和細菌存在之間的明確關(guān)系。

針對有限幾個可用的隨機安慰劑對照研究的一項綜述分析表明，抗生素治療可使AECOPD住院患者的短期死亡風(fēng)險、治療失敗率，以及膿痰出現(xiàn)率等，分別減少77%、53%、和44%。

此外，一項包括了84621例AECOPD住院患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，早期抗生素應(yīng)用（急性加重發(fā)作的前2天）與受試者預(yù)后的改善有關(guān)。

AECOPD發(fā)作時的抗生素選擇，主要應(yīng)基于以下因素，即：①急性加重是由細菌所致的可能性；②基礎(chǔ)疾病的嚴重程度（根據(jù)FEV1和每年急性加重發(fā)作的次數(shù)判定）；③是否存在合并癥（尤其是心臟病）；④是否存在急性加重復(fù)發(fā)的危險因素；和⑤細菌的抗生素耐藥模式等。

而近期的抗生素使用（在先前的3個月內(nèi)），以及近期的住院治療和口服糖皮質(zhì)激素的使用（在過去的2周內(nèi)，強的松＞10毫克/日）等，可使相關(guān)患者成為攜帶抗生素耐藥菌的高危人群。

表1. AECOPD的治療

*左氧氟沙星劑量，750毫克/ 24小時；或500毫克，每日兩次。COPD=慢性阻塞性肺疾病。

表1顯示了AECOPD的分組及其推薦的治療。其中，第一組患者（A組）符合2項以上的Anthonisen標(biāo)準，但一般只有輕到中度的肺功能損害（FEV1＞50%的預(yù)測值），無合并癥，且急性加重發(fā)作次數(shù)＜3次/年。

本組患者適合采用阿莫西林-克拉維酸聯(lián)合治療；為了能對耐青霉素的肺炎鏈球菌菌株產(chǎn)生療效，建議使用875/125毫克/樣品的高劑量。

第二組患者（B組）的特點是其存在額外的治療失敗風(fēng)險因素。其中包括中、重度的肺功能障礙（FEV1＞35%，且＜50%的預(yù)測值）；和/或存在顯著的并存?。ɡ?，心臟病，糖尿病，肝、腎功能不全）；和/或頻繁的急性加重發(fā)作（＞3次/年）。

此類患者可以采用口服阿莫西林克拉維酸治療（使用高劑量的阿莫西林）；和非抗銅綠假單胞菌的第三代頭孢菌素，如頭孢曲松和頭孢噻肟等。由于喹諾酮類藥物（左旋氧氟沙星，莫西沙星），對除銅綠假單胞桿菌以外的革蘭氏染色陰性菌具有抗菌活性，所以，其也應(yīng)被視為此類患者的第一線治療。

第三組患者（C組）包括哪些中度或嚴重急性加重發(fā)作（FEV1 < 50%）、且存在銅綠假單胞菌感染危險因素的COPD患者。對于這些患者的治療，應(yīng)包括喹諾酮類藥物的使用（環(huán)丙沙星或高劑量左氧氟沙星）。在治療的前3~5天，還可加用氨基糖苷類藥物，如妥布霉素、丁胺卡那霉素等。

莫西沙星治療慢性支氣管炎急性發(fā)作試驗（MAESTRAL），比較了莫西沙星（400毫克/天，連用5天）、與阿莫西林克拉維酸（875/125毫克，每日兩次，連用7天）治療，對于門診AECOPD患者的療效。結(jié)果顯示，莫西沙星的療效不劣于阿莫西林克拉維酸。

AECOPD患者應(yīng)用抗生素的標(biāo)準時間一般是10天。但有臨床研究已經(jīng)證實，在AECOPD患者的臨床和細菌學(xué)研究終點方面，5天的短程氟喹諾酮類治療與其標(biāo)準治療相比較，具有相似的療效；而且，在某些情況下，其效果甚至更優(yōu)。

2.3穩(wěn)定期COPD的長期抗生素治療

在目前的臨床實踐中，人們通過長期使用抗生素來預(yù)防AECOPD發(fā)作的頻率還不清楚。但大量的研究，已經(jīng)對長期抗生素（特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）治療，是否能減少患者的AECOPD風(fēng)險進行了評估，并得出了相互矛盾的結(jié)果。

在過去的十年里，共有六項COPD患者連續(xù)長期使用抗生素治療的研究、及一項采用間歇/脈沖式抗生素治療的研究，已經(jīng)發(fā)表了其研究結(jié)果。然而，這些研究都存在受試者數(shù)量少、使用了低劑量的窄譜抗生素、以及療效評估指標(biāo)不恰當(dāng)?shù)染窒扌浴?/SPAN>

在低劑量給藥的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療中，主要是利用了他們的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，而不是其殺菌/抑菌作用，已有研究顯示，此類治療可顯著減少穩(wěn)定期重度COPD患者的急性加重發(fā)作次數(shù)。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用，包括減少患者的痰液和抗菌肽生成、抑制細菌生物膜形成，并降低各種毒力因子的產(chǎn)生等。此外，新近也有報告聲稱其有抗病毒作用。

在用于抗感染時，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的用法應(yīng)有所不同。例如，在用于治療某些細菌（如銅綠假單胞菌）的慢性定植時，其可以長期應(yīng)用。

在一項隨機、雙盲的安慰劑對照研究中，Seemungal等為109例中度COPD患者（其中使用吸入糖皮質(zhì)激素治療者占80%），進行了為期12個月的紅霉素治療（250毫克，每日2次口服）。結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比較，紅霉素治療可顯著減少受試者的急性加重發(fā)作次數(shù)；但其對患者的FEV1、痰內(nèi)炎癥標(biāo)志物、血清內(nèi)炎癥標(biāo)志物，或細菌的菌落數(shù)等無顯著影響。

在另一項涉及1577例患者的隨機研究中，Alberts等證實，為期1年的阿奇霉素治療（250毫克/天），可使受試者的急性加重風(fēng)險降低27%；并使其以圣喬治呼吸問卷評定的生活質(zhì)量（QOL）評分改善2.8分。

但長期抗菌藥物治療，特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，存在著顯著的副作用、和耐藥菌發(fā)生風(fēng)險；這不僅會影響患者的治療，也會影響到社區(qū)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥狀況。

在穩(wěn)定期COPD的治療方面，另一種抗生素—莫西沙星，也因其抗菌效果而得到一些研究的關(guān)注。已有研究證實，采用喹諾酮類藥物治療，可消除大多數(shù)穩(wěn)定期重度COPD、及頻繁急性加重的COPD患者痰液中的細菌。

在由Sethi等進行的另一項研究中，受試者接受了間歇的莫西沙星治療。其用法為：每日一次，連用5天為一療程；每8周重復(fù)1次，共用6療程。該研究的效果分析顯示，間歇的脈沖式莫西沙星治療，可使中、重度COPD患者原始人群（依照研究方案中預(yù)先設(shè)定的研究人群）的急性加重發(fā)作幾率下降25%。

而事后分析發(fā)現(xiàn)，在那些基線時表現(xiàn)為膿性或粘液膿性痰的患者中，這種急性加重發(fā)作幾率的下降幅度可達到45%。

最近的西班牙COPD指南建議，對于那些雖經(jīng)最佳的藥物和非藥物治療，仍有頻繁急性加重發(fā)作或住院的重度COPD患者，可以考慮選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期治療。而且其在相關(guān)的醫(yī)療中心，常常能使患者的臨床和生物學(xué)指標(biāo)得到很好地控制。

總之，就穩(wěn)定期COPD的長期抗生素治療方面而言，現(xiàn)在仍有一些問題還沒有明確的答案，例如：目前尚不清楚用于此類治療的最好抗生素是什么；也不清楚持續(xù)使用同一種藥物，或是輪流使用不同的抗生素是否更好；應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物時的最佳劑量是多少；而治療一旦開始，其應(yīng)該持續(xù)多長時間等。當(dāng)然，我們還必須定義出合適的治療方案，以避免細菌耐藥性的出現(xiàn)。

2.3.1吸入抗生素治療

吸入抗生素在治療COPD患者未來的長期管理中可能會有一定的作用。因為這種用藥途徑，具有將藥物靶向直接送入呼吸道的能力，從而可以減少患者的全身性藥物暴露，并使其藥效學(xué)參數(shù)最大化。

到目前為止，只有一項研究評估了使用吸入抗生素治療，對于存在銅綠假單胞菌定植的重度COPD患者的療效。結(jié)果顯示，與研究治療開始前的6個月相比較，2周的妥布霉素霧化液（TNS）吸入治療，可使受試者的炎性趨化因子從基線水平大幅減少；并能使患者的急性加重發(fā)作幾率下降42%。

一些正在進行或?qū)⒁M行的試驗，使用了抗生素（喹諾酮類）的吸入型粉末配方，其將為判斷吸入抗生素對AECOPD的預(yù)防作用，提供有用的信息。

2.3.2非CF性支氣管擴張癥的急性加重發(fā)作

非CF性支氣管擴張癥患者，經(jīng)常會受到一些與氣道慢性周期性感染和炎癥相關(guān)的微生物的感染。而此類感染最終可能使那些存在支氣管擴張癥特征的患者，出現(xiàn)氣道和肺實質(zhì)功能的進行性惡化。

急性加重發(fā)作是該病自然史中所出現(xiàn)的一種事件，其特征是患者基線時的呼吸困難，和/或咳嗽，和/或痰液等，出現(xiàn)了超出其日常變化水平的惡化；并導(dǎo)致患者需要改變其日常治療。

2.3.2.1微生物學(xué)

最常定植于支氣管擴張癥患者中的微生物，包括不可分型流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌。而卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌也可以見到。此外，非結(jié)核分枝桿菌的分離頻率正在逐漸增加。對于這些細菌的培養(yǎng)應(yīng)每年進行一次；而當(dāng)患者有不明原因的臨床癥狀惡化時，也應(yīng)隨時進行這些細菌的培養(yǎng)。

在一項針對100例穩(wěn)定期支氣管擴張癥患者的研究中，痰標(biāo)本中銅綠假單胞菌的存在，與患者較低的FEV1/FVC比值（60%，對無病原微生物患者的72%）；和更高的每日咳痰量相關(guān)。

另有研究顯示，大約30%的患者存在慢性的銅綠假單胞菌定植，及由該菌感染所致的急性加重發(fā)作；因此，該種病原體的鑒定，對于指導(dǎo)患者將來的急性加重發(fā)作治療，有重要意義。

2.3.2.2治療

抗生素治療，清除氣道分泌物，治療合并的支氣管痙攣等，是治療此類支氣管擴張癥急性加重的基本方法。

抗生素治療一般適用于癥狀有急性加重發(fā)作的患者，此類加重發(fā)作的特點是患者咳嗽加劇，痰液的性質(zhì)或量發(fā)生改變，呼吸困難，并有發(fā)熱和身體不適。從理論上講，在開始抗生素治療前，應(yīng)先將患者的痰液提交微生物實驗室進行細菌培養(yǎng)。

2.3.3吸入抗生素治療

經(jīng)驗性治療可根據(jù)患者先前的細菌培養(yǎng)史，及其銅綠假單胞菌感染的潛在風(fēng)險，來進行抗生素的選擇。如果從患者急性加重發(fā)作期間收集的痰液中分離到病原微生物，則應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的抗菌譜，改用對所分離病原微生物有效的抗生素。并應(yīng)選用高劑量且可穿透呼吸道分泌物的抗生素。

輕度急性加重發(fā)作可以在門診采用口服藥物治療。而重度急性加重發(fā)作，由耐口服抗生素微生物所致的慢性支氣管感染，以及對口服抗生素治療沒有反應(yīng)的患者，則需要靜脈給藥。

對于病情較輕（FEV1＞60%的預(yù)計值）、且每日咳痰量相對較少（＜20毫升/天）的患者，可以選用非抗銅綠假單胞菌的抗生素作為其起始治療；而對于那些病情更重的患者，在等待其痰培養(yǎng)結(jié)果期間，就應(yīng)先開始經(jīng)驗性的抗假單胞菌藥物治療（表2）。

具體地說：

1）如果患者沒有以前的細菌學(xué)資料，其一線治療可以選擇阿莫西林/克拉維酸2克，一天兩次。其替代方案是莫西沙星400毫克/天，或左氧氟沙星750毫克/天。

2）對于存在流感嗜血桿菌慢性定植的重癥支氣管擴張患者而言，其可能需要高劑量的口服抗菌治療方案（例如，阿莫西林1 克，每日三次）。

3）對于有銅綠假單胞菌定植的患者，可選用環(huán)丙沙星（750毫克/12小時）或左氧氟沙星（750毫克/24小時）；但老年患者在應(yīng)用該方案時應(yīng)謹慎。此外，也可選用一種具有抗假單胞菌作用的β-內(nèi)酰胺類藥物靜脈應(yīng)用。

抗生素治療應(yīng)一直用到患者膿痰消失，或至少應(yīng)用10天。對于銅綠假單胞菌感染的患者，其服用抗生素的時間應(yīng)持續(xù)14~21天。

表2.非CF性支氣管擴張急性加重發(fā)作的治療

2.3.4聯(lián)合抗生素治療

如果患者存在以下情況，應(yīng)該選用聯(lián)合抗生素治療。這些情況包括①由銅綠假單胞菌耐藥菌株（耐一種或更多的抗假單胞菌抗生素，包括環(huán)丙沙星等）所致的感染；②醫(yī)生懷疑患者后續(xù)還需要許多療程的抗生素治療，為了減少耐藥性的發(fā)生等。靜脈使用氨基糖苷類藥只限于以適當(dāng)和充足的劑量，并在符合當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)家和藥師意見的監(jiān)測系統(tǒng)的監(jiān)測下，才可以使用。

2.3.5吸入抗生素治療

對于存在慢性銅綠假單胞菌感染的CF患者而言，吸入抗生素是其一個有用的治療工具。采用這種療法的理論上優(yōu)勢包括：其可以將高濃度的抗生素送入氣道，并減少藥物的全身吸收及其全身性副作用。

Bilton等評估了在口服環(huán)丙沙星基礎(chǔ)上，添加吸入抗生素治療（妥布霉素），對于銅綠假單胞菌感染所致支氣管擴張急性加重發(fā)作患者的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可以改善患者的微生物學(xué)預(yù)后，但不能產(chǎn)生額外的臨床效益。

因此，對于全身治療和霧化吸入治療聯(lián)合應(yīng)用的治療策略，還需有進一步的研究來驗證其效果。

2.3.6非CF性支氣管擴張癥患者的慢性支氣管感染

對于非CF性支氣管擴張癥患者而言，其是否應(yīng)長期使用抗生素治療，仍然是一個需要辯論的主題。根據(jù)歐洲呼吸學(xué)會（ERS）/歐洲臨床微生物學(xué)和感染性疾病學(xué)會（ECCMID）的意見，總體來看，目前沒有足夠的證據(jù)，可用以支持此類患者應(yīng)間歇性長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，以及抗生素（妥布霉素）霧化吸入治療。

與此相反，英國胸科學(xué)會（BTS）和西班牙呼吸和胸外科學(xué)會（SEPAR）的非CF性支氣管擴張癥相關(guān)指南，均推薦為具有下列情況的患者，采用長期的抗生素治療（口服或吸入），這些情況包括：每年有三次或更多次的反復(fù)急性加重發(fā)作；患者氣道內(nèi)存在假單胞菌（特別是耐藥菌株）的慢性定植等。

2.3.6.1長期霧化吸入抗生素治療

對于氣道內(nèi)存在銅綠假單胞菌慢性定植的患者而言，應(yīng)考慮為其選用抗生素長期霧化吸入治療這一選項。具體的抗生素選擇，應(yīng)以患者的抗生素敏感性試驗結(jié)果為依據(jù)?？蛇x的抗生素包括多粘菌素E甲磺酸鈉和無佐劑妥布霉素等。

鑒于妥布霉素單藥治療時需間歇給藥。也就是其每使用28天，需停用28天。因此，在該藥停用期間，那些支氣管感染難以控制的患者可能需要加用28天的另一種抗生素口服或吸入治療。

一項由Murray等進行的、為期一年的隨機安慰劑對照研究，評估了慶大霉素吸入治療對于此類患者的咳痰量，急性加重發(fā)作等主、客觀指標(biāo)的影響。

結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比較，慶大霉素吸入治療可顯著改善患者痰液中的細菌密度；其對銅綠假單胞菌和其他病原菌的根除率，分別達到了30%和90%以上。此外，治療組患者的膿痰量較少，急性加重發(fā)作次數(shù)較低，治療后的首次急性加重發(fā)作時間較遲；而且，其運動能力、以及咳嗽和QOL等主觀指標(biāo)也都有改善。

一項由Barker等進行的、為期四周的隨機對照研究，仔細評估了300毫克妥布霉素（TOBI）吸入治療，對于非CF性支氣管擴張癥患者的療效。結(jié)果顯示，該療法具有顯著的微生物學(xué)治療效果，其與安慰劑治療相比較，可使患者的銅綠假單胞菌密度減少4.5 log10菌落形成單位/毫升（CFU/ml）；而這一減少幅度是在CF患者中所見到的log10 CFU/ml減少水平的兩倍。

最近開發(fā)的、通過手持式裝置使用的干粉抗生素制劑，擴大了我們的抗生素使用視野。在最近一項概念驗證性的多中心研究中，那些預(yù)定義的潛在呼吸道病原菌（包括銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌等）培養(yǎng)陽性的成年人，被隨機分為2組；并分別接受了28天的環(huán)丙沙星干粉吸入劑（DPI，32.5毫克，每日2次），或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，在治療結(jié)束時，環(huán)丙沙星DPI組受試者的總痰細菌負荷，較安慰劑受試者減少了3.62 log10 CFU/ml。

而對于此類患者長期霧化吸入治療中最佳抗生素的選擇，及其所需的最佳劑量等，還需有進一步的研究來加以探討。

2.3.6.2長期全身性抗生素治療

CF患者長期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的有效性，已經(jīng)為這些藥物在非CF所致支氣管擴張癥患者中的使用提供了理論基礎(chǔ)。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（尤其是阿奇霉素）的使用，似乎能減少非CF性特發(fā)性支氣管擴張癥患者急性加重發(fā)作的頻率和強度，并能減少患者的痰量。因此，其可能代表了該病的一種有效的治療選擇。

根據(jù)BTS的相關(guān)指南，對于存在以下情況的患者，應(yīng)該考慮對其進行長期的抗生素治療。這些情況包括：每年有三次或更多次的、需要抗生素治療的急性加重發(fā)作；或急性加重發(fā)作次數(shù)雖少，但卻使患者的發(fā)病率顯著上升等。

阿奇霉素是此類治療中經(jīng)驗積累最多的藥物，其用法一般是： 250~500毫克（依體重調(diào)整劑量），口服，每周3天，連用3~6個月。

在過去的一年里，有三個隨機對照試驗（RCT）已經(jīng)表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療可顯著減少非CF支氣管擴張癥患者的急性加重發(fā)作。在最近發(fā)表的最大的隨機、雙盲試驗中，141例在過去一年中至少有過一次肺部疾病急性發(fā)作的成年支氣管擴張癥患者，被隨機分為2組，并分別接受了為期6個月的阿奇霉素（500毫克，每周三次），或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，在6個月的治療期間，阿奇霉素和安慰劑組受試者基于事件的急性加重發(fā)作率，分別為每患者0.59、和1.57次。但與此相反，該研究的2個聯(lián)合主要終點事件：支氣管擴張劑前FEV1和圣喬治呼吸問卷總得分，在2組受試者之間均無顯著性差異。

除了這些有據(jù)可查的治療效益，識別上述治療可能導(dǎo)致的臨床意義不確定的呼吸道病原體對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥風(fēng)險也很重要。

在細菌耐藥方面，一個需要特別關(guān)注的領(lǐng)域是，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在那些可能存在鳥型胞內(nèi)分支桿菌感染的支氣管擴張癥患者中的經(jīng)驗性使用。因此，相關(guān)患者在啟動其大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療前，應(yīng)仔細評估和調(diào)查其這種感染存在的可能性。

2.4哮喘的感染性急性加重發(fā)作

哮喘患者的特點是其氣道內(nèi)存在著持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，后者又會導(dǎo)致其氣道高反應(yīng)性的出現(xiàn)，以及反復(fù)的氣道阻塞發(fā)生。而哮喘急性加重發(fā)作（AE），則是引起患者哮喘相關(guān)性發(fā)病、死亡、和醫(yī)療費用支出的主要原因。

2.4.1微生物學(xué)

至少80%的哮喘急性加重發(fā)作是由呼吸道病毒感染所引起。隨著聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)的發(fā)展，人們對更多數(shù)量呼吸道病毒的檢測已成為可能。PCR檢測具有高度的敏感性和特異性，盡管其未必有定量檢測作用。

而包括人類鼻病毒，呼吸道合胞病毒，季節(jié)性流感病毒，人偏肺病毒，冠狀病毒和博卡病毒（Bocavirus）等在內(nèi)的病毒，都可能引發(fā)成人和兒童患者的急性加重發(fā)作。

鼻病毒是迄今為止，最常引起哮喘急性加重發(fā)作的呼吸道病毒，由該病毒所致的哮喘急性加重發(fā)作，占到了各年齡段所有哮喘急性加重發(fā)作的60%。而新的、針對該病毒的抗病毒治療，以及提高宿主對該病毒反應(yīng)能力的可能方法，也正在研究之中。

鼻竇炎也是引起哮喘急性加重發(fā)作的一個重要的觸發(fā)因素。在那些細菌培養(yǎng)陽性的鼻竇炎患者中，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌占到了76%。此外，在那些經(jīng)歷了急性加重發(fā)作的哮喘患者中，有大約75%的人咽拭子細菌培養(yǎng)呈卡他莫拉菌陽性。

現(xiàn)已證實，成年穩(wěn)定型哮喘患者具有更大的肺炎鏈球菌感染幾率；而且，成人和兒童哮喘都是患者發(fā)生侵襲性肺炎鏈球菌感染（IPI）的危險因素。哮喘患者對肺炎雙球菌似乎存在著某種先天和/或獲得性的免疫異常，這也使得流行病學(xué)研究中所報告的二者之間的相關(guān)性，有了一定的生物學(xué)上的合理性。

侵襲性肺炎球菌疾病的定義是指，從患者正常的無菌部位分離出肺炎鏈球菌的疾病。與那些無哮喘的對照組相比較，哮喘患者發(fā)生侵襲性肺炎球菌疾病的風(fēng)險增加；而且這種增加趨勢，即使在對肺炎球菌疾病的其他風(fēng)險因素進行了統(tǒng)計學(xué)調(diào)整后，也仍然存在（其調(diào)整后的比值比為2.4）。

總之，這些研究表明了哮喘在IPI發(fā)生風(fēng)險中的重要性。而結(jié)合其他的研究，目前強烈支持為哮喘患者接種抗肺炎球菌的疫苗。

在成人和兒童患者中，非典型細菌，如肺炎支原體和肺炎衣原體等，也是其常見的與疾病急性加重發(fā)作相關(guān)的呼吸道病原體。

Johnston等曾對衣原體和支原體感染在慢性哮喘發(fā)病中的的作用，進行了綜合的評估，并得出結(jié)論認為：盡管針對哮喘與上述病原體之間聯(lián)系的許多研究都是無對照研究，且研究結(jié)果相互矛盾，但已有一些生物機制可以解釋這種聯(lián)系；而且，抗菌治療在哮喘的管理中可能會起到一定的作用。

2.4.2相關(guān)治療

肺炎支原體、肺炎衣原體可能與哮喘的慢性化相關(guān)，雖然一些研究支持將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，用于哮喘急性加重發(fā)作患者非典型病原體的治療，但哮喘患者也可能從這些抗生素的長期治療中獲益。

在基于細胞的研究中，阿奇霉素通過其對干擾素和干擾素刺激基因的誘導(dǎo)作用，而顯示出抗鼻病毒的活性。但與阿奇霉素密切相關(guān)的紅霉素或泰利霉素等，則無這方面的作用。

在另一項涉及278例哮喘急性加重發(fā)作成人患者的雙盲、隨機對照研究中，Johnston等提供的證據(jù)表明，泰利霉素治療（劑量為800毫克/天，連用10天）可改善相關(guān)患者的癥狀，但這種改善與患者的細菌學(xué)狀況無關(guān)。

對于哮喘急性加重發(fā)作的患者而言，其抗生素治療主要適用于那些以感染性原因為主的急性加重發(fā)作。適合應(yīng)用抗生素治療的這類患者，首先應(yīng)符合以下臨床標(biāo)準，即：發(fā)熱、白細胞計數(shù)升高、C-反應(yīng)蛋白水平增加，并有膿痰。其次，在抗生素治療開始前，應(yīng)先行痰細菌培養(yǎng)。此外，此類患者的首選抗生素是克拉霉索和阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

2.5長期的抗生素治療

中性粒細胞性氣道炎癥中在嚴重哮喘發(fā)病中的作用越來越突出，而有關(guān)重度支氣管哮喘長期預(yù)防性抗菌治療研究的最佳主要終點事件，也應(yīng)是相關(guān)治療對哮喘急性加重發(fā)作的影響。其相關(guān)指標(biāo)包括，急性加重發(fā)作的頻率、急性加重發(fā)作的總次數(shù)，或治療后至首次急性加重發(fā)作的時間等。

盡管幾個針對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療的短期研究，未能顯示其可以改善輕、中度哮喘患者的肺功能，但嚴重哮喘的阿奇霉素治療試驗（AZISAST）已經(jīng)證實，阿奇霉素治療（250毫克，每周三次，連用6個月），可顯著減少那些有急性加重發(fā)作傾向的非嗜酸性粒細胞性重度哮喘患者的急性加重發(fā)作頻率。

而由Simpson等進行的另一項研究也顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療可改善相關(guān)患者的癥狀和生活質(zhì)量；并能調(diào)節(jié)難治性哮喘患者氣道內(nèi)的IL-8水平，及其氣道內(nèi)中性粒細胞的聚集與激活。

一項Cochrane綜述研究認為，目前還沒有足夠的、有據(jù)可查的證據(jù)，來支持或反駁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在哮喘治療中的應(yīng)用。然而，某些亞組的哮喘患者，似乎可以從長期的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療中獲益；這在那些以氣道內(nèi)中性粒細胞性炎癥為主，且對基于指南的常規(guī)治療反應(yīng)不佳的哮喘患者中，更是如此。

但上述結(jié)果還需要在針對適當(dāng)顯型嚴重哮喘患者的，更大的長期RCT來加以證實（一個這樣的RCT，目前正在澳大利亞進行）。

3.結(jié)論

對LRTI（包括急性支氣管炎、AECOPD等）的抗生素治療，目前主要依靠臨床觀察來進行。對于AECOPD感染原因的判斷，也仍依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗。在COPD急性加重發(fā)作的預(yù)防和治療方面，人們對一些新療法治療效果的評估努力，也因為缺少充分的證據(jù)，而受到了阻礙。

更敏感的分子檢測方法的出現(xiàn)，以及實驗性感染模型的發(fā)展，已經(jīng)使人們對于呼吸道病毒感染在COPD和哮喘發(fā)病過程中的作用，有了更多的了解。

有些研究支持對經(jīng)過選擇的COPD患者使用預(yù)防性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療。然而，有更多的研究支持，將該療法用于有銅綠假單胞菌定植的非CF性支氣管擴張癥患者。但在應(yīng)用該療法時，需注意防止大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥菌株的出現(xiàn)。

此外，有數(shù)據(jù)提示，吸入抗生素治療會減少上述患者的細菌負荷，及其急性加重的發(fā)作頻率。因此，在未來的幾年里，新的此類制劑有可能會成為LRTI治療的理想選項。

4.專家觀點

在呼吸系統(tǒng)感染性疾病的治療中，抗生素的應(yīng)用相當(dāng)常見。這些疾病包括急性支氣管炎、非CF性支氣管擴張癥、以及COPD和哮喘等。

在過去的幾年里，人們在新的個性化病原特異性快速診斷檢測方面，已經(jīng)取得了很大的進展。而此類檢測，可以幫助我們快速地從病毒感染中區(qū)分出細菌感染。

目前，通過鼻咽拭子或鼻咽部吸取物進行多重PCR檢測，用以診斷百日咳桿菌、肺炎支原體、或肺炎衣原體感染的方法，正在研發(fā)之中。而成功的此類方法，應(yīng)該具有有臨床意義的敏感性和特異性。

然而，并非所有的快速病原檢測試驗都可以廣泛開展。這是因為，其在臨床上的常規(guī)使用，通常是不符合成本-效益原則的。

此外，盡管還有諸如結(jié)果解釋、敏感性和特異性等方面的問題需要解決，但一些醫(yī)院已經(jīng)將這些快速檢測方法，用于了某些特殊患者或免疫功能低下的感染患者的診斷。

4.1急性感染

迄今為止，對于包括急性支氣管炎、AECOPD、非CF性支氣管擴張癥、以及哮喘急性加重發(fā)作等在內(nèi)的急性呼吸道感染患者而言，其抗生素治療主要還是經(jīng)驗性的。

鑒于病毒是急性支氣管炎最常見的病原體，因此，限制初級保健人員對此類患者的抗生素處方，仍應(yīng)是人們今后的努力重點。

在AECOPD和支氣管擴張急性加重發(fā)作患者的治療方面，首先需要評估其急性加重發(fā)作的嚴重程度，并決定其是否需要住院治療。此類患者的抗生素選擇，通常是根據(jù)經(jīng)驗、患者可能的致病微生物（根據(jù)疾病的嚴重程度判斷）、及其先前的痰培養(yǎng)結(jié)果等，來作出判斷。

對于存在慢性銅綠假單胞菌定植的支氣管擴張癥患者而言，在大劑量環(huán)丙沙星口服（750毫克，每日兩次）的基礎(chǔ)上，添加妥布霉素霧化治療（300毫克，每日兩次），均連續(xù)14天為1療程，可使受試者在治療第14天時的微生物負荷有更多的下降，但其并不能提供額外的臨床收益。

4.2慢性感染

抗生素，特別是大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗生素，對宿主的炎癥反應(yīng)顯示出潛在有益的免疫調(diào)節(jié)作用。低劑量抗生素（特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）的長期使用，似乎可以通過減少氣道微生物的負荷及其細菌繁殖、增加呼吸道細菌清除等途徑，來保持患者氣道內(nèi)定植菌的穩(wěn)定，進而為患者氣道感染的痊愈提供機會。

在過去10年里進行的研究已經(jīng)表明，長期或間歇性的抗生素治療，可減少COPD患者的急性加重發(fā)作和住院次數(shù)；或者延長其下次急性加重發(fā)作的時間，進而對患者產(chǎn)生有利的影響。因此，對于嚴重的COPD患者，以及那些盡管經(jīng)過了優(yōu)化的藥物和非藥物療法，但仍出現(xiàn)頻繁急性加重發(fā)作或住院COPD患者，可以考慮采用長期的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療。

持續(xù)的抗生素（大環(huán)內(nèi)酯類）治療可改善支氣管擴張患者的臨床癥狀，但其對患者的肺功能或死亡率無明顯影響。在臨床實踐中，那些每年至少有三次急性加重發(fā)作，且存在銅綠假單胞菌定植患者；以及那些急性加重發(fā)作次數(shù)較少，但致病率很高的支氣管擴張患者，可以考慮為其處方抗生素治療。

此外，已有證據(jù)顯示，吸入抗生素治療（妥布霉素）可使此類患者痰液中的細菌密度減低，并使30%以上患者痰液中的銅綠假單胞菌定植得到根除；同時，其還能使患者的膿痰減少，急性加重發(fā)作頻率降低，治療后的首次急性加重發(fā)作時間延遲，并出現(xiàn)生活質(zhì)量的改善。

對于存在銅綠假單胞菌定植的患者而言，喹諾酮類抗生素的連續(xù)使用，可使患者面臨很高的細菌耐藥風(fēng)險，因此，其應(yīng)避免這類藥物的應(yīng)用。

而對于哮喘患者而言，其長期抗生素治療的效果仍很不清楚，因此，還需有更多的研究來加以明確。

編輯： 士心