“《中國醫(yī)學(xué)論壇報》‘ 利尿劑大家談’專欄的開設(shè)旨在搭建利尿劑使用交流平臺，進(jìn)一步提高對利尿劑的正確認(rèn)識和合理使用，提升我國高血壓達(dá)標(biāo)率。”

霍勇教授

近年，高血壓防治領(lǐng)域進(jìn)展迅速，新型降壓藥物和治療手段不斷涌現(xiàn)，但我國高血壓控制現(xiàn)狀仍差強人意。作為傳統(tǒng)降壓藥物，噻嗪類利尿劑具有逾半個世紀(jì)的臨床使用經(jīng)驗，降壓療效優(yōu)異、改善預(yù)后的證據(jù)確鑿。2013年發(fā)布的多部高血壓指南一如既往地肯定了噻嗪類利尿劑的一線治療地位。然而，由于臨床醫(yī)生對利尿劑認(rèn)識的不足和對其不良反應(yīng)的顧慮，在我國高血壓患者中，利尿劑使用率普遍偏低，這是我國高血壓患者達(dá)標(biāo)率低的主要原因之一。

2009年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇題名為“利尿劑在高血壓患者中的使用”綜述，該文在肯定利尿劑重要地位的基礎(chǔ)上，就噻嗪類利尿劑治療的各個方面如作用機(jī)制、藥理學(xué)特征、臨床使用、適用人群、心血管獲益證據(jù)、治療方面的爭議、安全性和不良反應(yīng)等進(jìn)行了客觀詳細(xì)的闡述。文中對一些關(guān)鍵問題的分析頗具匠心，值得我們細(xì)心研讀和探討。

希望借助《中國醫(yī)學(xué)論壇報》“利尿劑大家談”專欄，幫助更多的臨床醫(yī)生正確認(rèn)識利尿劑的地位，促進(jìn)利尿劑的合理規(guī)范使用，規(guī)避不良反應(yīng)風(fēng)險，“趨利避害”，從而改善我國血壓達(dá)標(biāo)率，提升高血壓的整體防治水平。

——北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇

利尿劑的優(yōu)勢

杭州市第一人民醫(yī)院李虹

利尿劑的優(yōu)勢十分明顯。①對于容量負(fù)荷型高血壓群體，效果明顯。②價格低廉，對經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)尤為適用。③與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑聯(lián)用是典型的增效減“副”的優(yōu)選組合，這既可增強RAAS抑制劑的降壓效果，又可拮抗利尿劑引起的繼發(fā)性RAAS激活和低血鉀等不良反應(yīng)。④與β受體阻滯劑聯(lián)用，是心衰治療中的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合之一，其可改善預(yù)后和患者生活質(zhì)量、提高β受體阻滯劑應(yīng)用的耐受性。⑤噻嗪類利尿劑的劑量效應(yīng)曲線幾乎呈平臺，而不良反應(yīng)與劑量顯著相關(guān)。因此小劑量應(yīng)用即可，既能達(dá)到理想的降壓效果，又可避免明顯的不良反應(yīng)。

我國應(yīng)重視利尿劑的應(yīng)用

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛曹乾

利尿劑在高血壓藥物治療史上一直占有重要地位。從SHEP研究到ALLHAT研究，利尿劑積累了一系列的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此直到今天國內(nèi)外指南仍一致將其列為高血壓治療的一線降壓藥。但是無論基礎(chǔ)研究還是臨床試驗的數(shù)量，利尿劑都較新型降壓藥少。同時利尿劑作用機(jī)制比較復(fù)雜，醫(yī)生在應(yīng)用時對其不良反應(yīng)的顧慮較多。所以臨床醫(yī)生推薦應(yīng)用的比例反而不高。然而從我們國家實際情況來看，非常有必要重視利尿劑的應(yīng)用，原因有如下幾點。①我國患者鹽敏感高血壓比例高，可達(dá)50%~60%，尤其我們東北地區(qū)鹽攝入量甚至達(dá)16~18 g。②我國已進(jìn)入老齡社會，遼寧老年人口比例還超過全國的平均水平。老年人群容量負(fù)荷增加在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用突出。③我們遇到的患者既往應(yīng)用過利尿劑的比例很高（主要是傳統(tǒng)復(fù)方制劑），患者接受度更好。因此，科學(xué)應(yīng)用利尿劑可提高降壓依從性?？茖W(xué)應(yīng)用不僅指合適的劑量，還包括對血脂、血糖、離子、尿酸、腎功能等方面詳細(xì)的評估和相應(yīng)的臨床問題及其解決方案。從高血壓管理角度上說，醫(yī)生與患者對疾病的認(rèn)識趨于同向更有利于提高療效、降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

包括利尿劑在內(nèi)的高血壓藥物應(yīng)用應(yīng)因人而異

北京協(xié)和醫(yī)院閆建玲

2009年11月26日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的綜述“利尿劑在高血壓患者中的使用”一文，從利尿劑特別是噻嗪類利尿劑的作用機(jī)制、不同制劑之間藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的異同到利尿劑臨床實踐的歷史、適應(yīng)人群、降壓療效、耐受性、安全性及心血管獲益證據(jù)做了充分系統(tǒng)的闡述，使臨床醫(yī)生對利尿劑在高血壓患者中的作用和地位有了更加全面深入的了解。目前，利尿劑與RAAS抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用方案已被廣泛用于高血壓患者的降壓治療。無論是理論上的認(rèn)知還是來自臨床實踐的體會，目前心血管專業(yè)臨床醫(yī)生都已經(jīng)充分認(rèn)識到這種聯(lián)合應(yīng)用的合理性和有效性。但在長期的臨床實踐中，我個人體會是，無論在臨床療效、安全性和耐受性方面，不同個體對不同制劑、不同劑量的聯(lián)合治療方案的反應(yīng)都是有差異的。我國高血壓患者70%為鹽敏感，在我的高血壓門診患者中80%以上為低腎素。這樣的患者對利尿劑高度敏感。故對于診室血壓已達(dá)到二級高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同個體的初始聯(lián)合治療，臨床醫(yī)生一定要根據(jù)患者的臨床特征做出既積極又慎重的選擇。特別要警惕老年、低體重、合并多種并發(fā)癥的患者初始應(yīng)用聯(lián)合治療可能帶來的低血壓、電解質(zhì)紊亂等不良影響和甚至可能誘發(fā)的心血管事件。

高血壓治療，利尿劑仍非常重要

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院錢衛(wèi)沖

由于新的降壓藥物的推廣，利尿劑作為最早用于降血壓的藥物近年來應(yīng)用明顯減少，但是高血壓的控制率并沒有隨新的降壓藥物的推廣得到根本性的提高，這與藥品研究開發(fā)的初衷不相符。降壓治療保護(hù)心血管主要得益于有效的血壓控制。利尿劑在低腎素性高血壓、老年高血壓、黑人高血壓、合并肥胖或心力衰竭的高血壓、食鹽攝入較多的高血壓、難治性高血壓中降壓效果更為突出。臨床研究結(jié)果也顯示，除降低冠心病事件與其他新的降壓藥物相似外，利尿劑在降低腦卒中及心力衰竭發(fā)生方面可能優(yōu)于其他類降壓藥物。近年對不同種類利尿劑的動態(tài)血壓研究發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)劑量氯噻酮的降壓效果優(yōu)于氫氯噻嗪，尤其是夜間血壓的降低。另一個噻嗪樣利尿劑吲達(dá)帕胺的三項臨床試驗一致顯示，吲達(dá)帕胺在有效降壓的同時，可明顯降低冠心病、腦卒中及心力衰竭的發(fā)生。以上說明，在利尿劑作為一線降壓藥物的使用時也要考慮不同利尿劑之間的區(qū)別，最好選擇降壓作用更強的氯噻酮或證據(jù)更足的吲達(dá)帕胺。

利尿劑既是治療高血壓的主角也是最佳配角

華中科技大學(xué)同濟(jì)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院郭小梅

大量臨床研究表明，使用小劑量噻嗪類利尿劑可使收縮壓降低10-15 mmHg，舒張壓下降5-10 mmHg。通過對循證醫(yī)學(xué)研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)，噻嗪類藥物在聯(lián)合降壓的同時，也可降低心血管事件風(fēng)險，特別是可使心力衰竭、腦卒中及冠心病的發(fā)生風(fēng)險分別下降41%-49%、29%~38%和14%~21%，可使全因死亡風(fēng)險降低10%-11%。在臨床上，噻嗪類利尿劑首先最常與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/ 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）聯(lián)合使用，其次其還可與β受體阻滯劑和鈣拮抗劑（CCB）聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同降壓作用，并減少不良反應(yīng)。因此，利尿劑不僅是治療高血壓病的主角，而且也是治療高血壓的最佳配角。噻嗪類藥物通?？蓡为氂糜谥委熞患壐哐獕?，尤其是對高鹽飲食、低腎素性或鹽敏感性高血壓，老年人更為明顯。但噻嗪類利尿劑更多的是與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同降壓作用，用于治療二級、三級高血壓。特別值得注意的是，利尿劑不僅是診斷難治性高血壓的治療性用藥，更是治療難治性高血壓的必用藥物。

利尿劑臨床應(yīng)用之我見

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院許建忠

對于利尿劑的臨床應(yīng)用，我有如下體會。

1.高血壓治療中有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的利尿劑（SHEP、ALLHAT等）僅是噻嗪型（氫氯噻嗪）或噻嗪樣（氯噻酮、吲達(dá)帕胺）利尿劑，故降壓治療一般首選噻嗪型/樣利尿劑，尤其適用于老年單純收縮性高血壓及合并心力衰竭的患者。袢利尿劑僅用于腎功能不全（腎小球濾過率＜30 ml/min）者。推薦保鉀利尿劑（螺內(nèi)酯）應(yīng)用于難治性高血壓的治療，與噻嗪類利尿劑合用可防止低血鉀發(fā)生。

2.鈉鹽攝入過多，可削弱利尿劑的降壓作用，故在利尿劑應(yīng)用過程中，要控制患者鈉鹽攝入量，最好＜6 g/d。

3.研究表明，大劑量噻嗪類利尿劑的降壓效果與小劑量差別不大，且易致低血鉀及糖、脂代謝異常。因此，推薦使用小劑量利尿劑，常用利尿劑劑量為氫氯噻嗪12.5mg/d，吲達(dá)帕胺1.25~2.5 mg/d。

4.藥物聯(lián)合治療是提高血壓達(dá)標(biāo)率的重要方法。多項研究表明利尿劑適宜與多數(shù)抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，根據(jù)ADVANCE、PROGRESS及LIFE等研究的結(jié)果，推薦利尿劑與RAAS 抑制劑聯(lián)合，盡量避免利尿劑與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。僅ACCOMPLISH一項研究發(fā)現(xiàn)ACEI+CCB的效果優(yōu)于ACEI+利尿劑，故目前各大指南仍將RAAS抑制劑與利尿劑作為主要推薦的聯(lián)合治療方案之一。

5.對于合并2型糖尿病高血壓患者，目前沒有證據(jù)表明應(yīng)回避使用利尿劑，相反ADVANCE研究顯示小劑量利尿劑與ACEI聯(lián)合應(yīng)用可降低2型糖尿病患者心血管事件及全因死亡。

6.噻嗪類利尿劑能干擾尿酸排出,使血尿酸水平升高，但通常不會導(dǎo)致尿酸蓄積，多無需治療。但對于已患痛風(fēng)的患者應(yīng)禁用噻嗪類利尿劑。

小劑量利尿劑對糖脂代謝影響較小

阜外心血管病醫(yī)院華潞

長期以來，利尿劑對高血壓患者糖脂代謝的影響較受人們關(guān)注，進(jìn)而影響臨床對利尿劑的使用。但大量研究已表明，利尿劑對糖脂代謝的影響是劑量依賴性的。一項納入12550例非糖尿病受試者（高血壓患者3804例）、隨訪6年的研究結(jié)果顯示，與未接受任何降壓藥物治療的高血壓患者相比，接受小劑量噻嗪類利尿劑治療的高血壓患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險并未增加，相對風(fēng)險為0.91[95%可信區(qū)間（CI）為0.73-1.13]。小劑量噻嗪類利尿劑對血脂譜的影響也很?。ǖ兔芏戎鞍啄懝檀荚黾樱? mg/dl）。由此可見，小劑量利尿劑長期應(yīng)用對糖脂代謝影響極小，因此目前應(yīng)用利尿劑進(jìn)行降壓治療趨向于小劑量使用或聯(lián)合用藥。評論者關(guān)注了與利尿劑使用相關(guān)糖尿病的小幅增長，卻幾乎忽略了利尿劑預(yù)防心力衰竭的優(yōu)勢。對于自然發(fā)生的糖尿病來說，本身即有長期心血管風(fēng)險，但目前尚不清楚利尿劑所致的糖尿病是否也是如此，而且利尿劑所致的糖尿病在很大程度上可以通過鉀平衡管理來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)。

小劑量噻嗪類利尿劑是臨床應(yīng)用的優(yōu)選

廣州市第一人民醫(yī)院葉林

通過閱讀“利尿劑在高血壓患者中的使用”這篇綜述，再一次學(xué)習(xí)了利尿劑，特別是噻嗪類藥物的臨床藥理學(xué)、在高血壓患者應(yīng)用利尿劑治療后心血管終點事件的獲益，噻嗪類藥物的安全性和不良反應(yīng)以及在治療上的爭議，重新更好地認(rèn)識了噻嗪類利尿劑的獨特之處。應(yīng)該說，噻嗪類利尿劑作為是一類經(jīng)典、有效的口服抗高血壓藥物，單藥治療可降低血壓、增強其他抗高血壓藥物的效力、降低高血壓相關(guān)致殘率和死亡率，同時其不良反應(yīng)在可以接受的范疇。印象最深的是小劑量噻嗪類劑尿劑與ACEI或ARB聯(lián)合應(yīng)用無論在作用機(jī)制上、降壓效果的疊加上或是不良反應(yīng)的減少上都得到了完美的結(jié)合。兩者的結(jié)合不僅使降壓效果更加強大，同時減少了兩者單獨應(yīng)用所致的電解質(zhì)紊亂。噻嗪類利尿劑可能導(dǎo)致了尿酸的排泄減少、誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，同時增加了新發(fā)糖尿病的可能性，但這些與血壓良好控制后減少心、腦血管事件的臨床獲益相比是可以接受的。而且，噻嗪類利尿劑治療的大多數(shù)并發(fā)癥與使用的劑量和持續(xù)時間相關(guān)，只要堅持小劑量的原則，患者就能夠很好的耐受，從而獲得更多、更好的益處。

噻嗪樣利尿劑：“低調(diào)、奢華”的降壓藥物

深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院裴曉陽

噻嗪類利尿劑在20世紀(jì)50年代后期開始出現(xiàn)，并且是第一類有效的口服降壓藥物，其不良反應(yīng)在可以接受的范圍。半個世紀(jì)以來，噻嗪類利尿劑一直是治療高血壓重要的藥物。2003年美國預(yù)防、檢測、評估和治療高血壓委員會（JNC）7專家組發(fā)布的報告（簡稱“JNC 7”）曾將噻嗪類利尿劑捧為“掌上明珠”，被推薦用于多數(shù)高血壓患者的初始治療，亦可用作聯(lián)合降壓治療方案的基礎(chǔ)藥物。2013年美國有效控制高血壓科學(xué)建議推出了基于循證證據(jù)的高血壓治療新流程，將噻嗪類利尿劑作為降壓治療基石。2014年“JNC 8”發(fā)布，再次證明，合理、規(guī)范地聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類利尿劑能增強其他降壓藥物的效力、提高降壓達(dá)標(biāo)率、降低高血壓相關(guān)的致殘率和死亡率。

噻嗪類利尿劑可分為噻嗪樣和噻嗪型兩種，前者以吲達(dá)帕胺、氯噻酮為代表，后者代表藥物為氫氯噻嗪。多項研究的結(jié)果顯示，噻嗪樣利尿劑比噻嗪型利尿劑對血壓的影響更強、更持久，具有更多的心血管保護(hù)作用。目前，我國現(xiàn)有高血壓患者約2.7億，其中鹽敏感患者高達(dá)58%，同時老年高血壓患者超過60%，這些患者發(fā)病機(jī)制以高鈉鹽敏感、容量負(fù)荷為主，更適合含有利尿劑，尤其噻嗪樣利尿劑的降壓方案。此外，利尿劑價格便宜，符合我國國情。

正確對待利尿劑的不良反應(yīng)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海市高血壓研究所 錢岳晟

利尿劑從其問世以來，在高血壓治療史上有過卓著的貢獻(xiàn)，也曾受到過一些質(zhì)疑。任何事物都存在功過兩面性，利尿劑也同樣如此。有效的降壓作用和引起代謝障礙是人們對利尿劑的評價。在高血壓的治療中，如何處理好這樣一對矛盾，靈活、合理地應(yīng)用利尿劑是關(guān)鍵。噻嗪類利尿劑會引起血鉀的降低，與保鉀利尿劑搭配，或者與ACEI、ARB合用，都能防止血鉀的降低，必要時還可以采取補鉀措施。噻嗪類利尿劑會影響糖代謝，而吲噠帕胺則不會引起糖代謝的紊亂，如在VALUE研究中，盡管纈沙坦組為了降壓使用了更多的利尿劑，仍然使糖尿病發(fā)生危險下降了23%。

利尿劑對脂肪代謝的影響也一直受到人們的關(guān)注，但還缺乏循證醫(yī)學(xué)的驗證，血脂異常并不是高血壓患者應(yīng)用利尿劑的絕對禁忌證，小劑量的利尿劑不會對高血壓患者的血脂有嚴(yán)重影響。

利尿劑對人體代謝最棘手的影響恐怕要數(shù)引起高尿酸血癥和尿酸排出減少，主要是噻嗪類利尿劑可競爭性抑制尿酸的分泌和排出，在尿酸升高的高血壓患者中不宜應(yīng)用利尿劑，而在尿酸得到控制的高血壓患者中使用小劑量的利尿劑也不是不可以的。

總之，對利尿劑的一些不良反應(yīng)要做全面的分析，權(quán)衡利弊，合理應(yīng)用，充分發(fā)揮利尿劑在高血壓治療中的重要作用。

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報

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