2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議

白龍書屋 2014-12-04

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2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組
中華心血管病雜志編輯委員會血脂與動脈粥樣硬化循證工作組
中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會流行病學(xué)組
    血脂異常包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥與混合型高脂血癥4種類型，其中以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高為主要表現(xiàn)的高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD，包括冠心病、缺血性卒中以及外周動脈疾?。┳钪匾奈ｋU因素。近30余年來，我國居民中血脂異常的流行趨勢日趨嚴(yán)重，對ASCVD的防治形成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。為進(jìn)一步做好血脂異常防治工作，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組織專家，于2007年制定并頒布了《中國成人血脂異常防治指南》^[1] 。該指南頒布以來，對于我國血脂異常的規(guī)范化防治發(fā)揮了積極促進(jìn)作用。近年來，隨著一系列新研究結(jié)果的陸續(xù)發(fā)表，為血脂異常管理策略提供了很多新信息。新近，美國心臟病學(xué)學(xué)會(ACC)與美國心臟協(xié)會(AHA)于2013年底發(fā)表了成人降膽固醇治療指南^[2] 。雖然該指南針對美國患者而制定，但仍可能對我國現(xiàn)行的降脂治療理念產(chǎn)生一定影響。如何評價該指南、如何在我國積極合理的開展血脂異常和ASCVD的防治工作，是一個亟待解決的問題。在我國血脂異常防治指南的修定工作完成之前，為規(guī)范我國的血脂異常臨床防治實踐，藉此中國國家膽固醇教育計劃(CCEP)開展10周年之際，CCEP委員會組織專家制定這一專家建議，旨在針對當(dāng)前血脂異常防治方面的一些關(guān)鍵問題進(jìn)行闡述，為我國臨床醫(yī)生提供科學(xué)合理的指導(dǎo)建議。
1 ASCVD一級預(yù)防中血脂異常的干預(yù)
    ASCVD一級預(yù)防的目標(biāo)人群是尚無冠心病、缺血性卒中和外周血管疾病病史的人群。
    （一）一級預(yù)防中需要干預(yù)的血脂異常類型
    臨床常規(guī)檢驗提供的血脂參數(shù)包括總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）與甘油三酯（TG）。流行病學(xué)與觀察性研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平與ASCVD的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)。隨著LDL-C水平增高，ASCVD的發(fā)病率與致死致殘率也增高。近年先后結(jié)束的大量研究證實，低密度脂蛋白（LDL）是致動脈粥樣硬化病變的基本因素?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，LDL通過血管內(nèi)皮進(jìn)人血管壁內(nèi)，在內(nèi)皮下滯留的LDL被修飾成氧化型LDL，后者被巨噬細(xì)胞吞噬后形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞不斷增多融合，構(gòu)成動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心。鑒于LDL在ASCVD發(fā)生的病理生理機(jī)制中的核心作用，并且大量隨機(jī)化臨床研究也證實降低LDL-C可顯著減少ASCVD事件風(fēng)險，因此在降脂治療中，應(yīng)將LDL-C作為主要干預(yù)靶點。同時，近年來日漸增多的證據(jù)顯示，極低密度脂蛋白（VLDL）與ASCVD的發(fā)病風(fēng)險也密切相關(guān)，因而VLDL-C應(yīng)成為降膽固醇治療的另一個可能的目標(biāo)。LDL-C與VLDL-C統(tǒng)稱為非HDL-C，二者包括所有致動脈粥樣硬化性脂蛋白中的膽固醇，因此非HDL-C可作為LDL-C的替代指標(biāo)。臨床上，非HDL-C數(shù)值由TC減去HDL-C而獲得。
    流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C與TG水平也與ASCVD的發(fā)病存在相關(guān)性，HDL-C水平降低和（或）TG水平增高的人群中，ASCVD的發(fā)病風(fēng)險也增高。然而，近年來所完成的多項以升高HDL-C和（或）降低TG為治療目標(biāo)的藥物試驗未能降低主要心血管終點事件發(fā)生率。目前仍建議以LDL-C為干預(yù)血脂異常的主要靶點。在保證LDL-C（或非HDL-C）達(dá)標(biāo)的前提下，力爭將HDL-C和TG控制于理想范圍(HDL-C≥1.04 mmol/L，TG＜1.7 mmol/L)。生活方式治療是升高HDL-C和（或）降低TG的首要措施。若TG嚴(yán)重升高（≥5.6 mmol/L）（TG單位換算：1 mmol/L＝1 mg/dl×0.0 113）時，為降低急性胰腺炎風(fēng)險，可首選貝特類或煙酸類藥物治療。因為缺乏臨床終點獲益證據(jù)，目前不建議應(yīng)用他汀之外藥物升高HDL-C。
    （二）降膽固醇的治療措施
    無論患者心血管危險水平如何，均應(yīng)進(jìn)行生活方式治療指導(dǎo)。部分患者在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上仍需降膽固醇藥物治療。
    1.生活方式干預(yù)方案：生活方式治療應(yīng)包括以下內(nèi)容：（1）控制飲食中膽固醇的攝入。飲食中膽固醇攝入量<200 mg/d，飽和脂肪酸攝入量不超過總熱量的10％，反式脂肪酸不超過總熱量的1％。增加蔬菜、水果、粗纖維食物、富含η-3脂肪酸的魚類的攝入。食鹽攝入量控制在<6 g/d。限制飲酒（酒精攝入量男性<25 g/d，女性<15 g/d）。（2）增加體力運動。每日堅持30~60 min的中等強度有氧運動，每周至少5 d。需要減重者還應(yīng)繼續(xù)增加每周運動時間。（3）維持理想體質(zhì)量。通過控制飲食總熱量攝入以及增加運動量，將體質(zhì)指數(shù)維持在<25 kg/m2。超重/肥胖者減重的初步目標(biāo)為體質(zhì)量較基線降低10％。（4）控制其他危險因素。對于吸煙的患者，戒煙有助于降低ASCVD危險水平。
    一些輕度或低危的血脂異?；颊?，經(jīng)有效生活方式干預(yù)可將其血脂參數(shù)控制在理想范圍。即便必須應(yīng)用藥物治療者，積極有效的治療性生活方式改善也有助于減少用藥劑量。同時，強化生活方式干預(yù)不僅有助于降低膽固醇水平，還可對血壓、血糖以及整體心血管健康狀況產(chǎn)生有益的影響，有效降低ASCVD的發(fā)病風(fēng)險。改善生活方式應(yīng)作為血脂異常管理以及預(yù)防ASCVD的核心策略。
    2. 藥物治療：目前我國臨床常用的調(diào)脂藥物主要包括他汀類、貝特類、煙酸類以及膽固醇吸收抑制劑等。在上述各類藥物中，他汀類藥物具有最充分的隨機(jī)化臨床研究（RCT）證據(jù)，是被RCT證實可顯著改善患者預(yù)后的調(diào)脂藥物。我國研發(fā)的以洛伐他汀為主要活性成分的血脂康的臨床應(yīng)用亦很廣泛。自1994年斯堪的納維亞辛伐他汀存活試驗（4S研究）結(jié)果發(fā)表20年以來^[3] ，陸續(xù)完成的一系列他汀干預(yù)試驗有力證實了此類藥物的療效。這些研究顯示，對于伴或不伴膽固醇升高的心血管高危人群，他汀類藥物可有效降低ASCVD的發(fā)生率和總死亡率，因而被視為防治心血管疾病的核心藥物。心腎保護(hù)研究（SHARP研究）表明，對于慢性腎病患者，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與依折麥布可顯著降低不良心血管事件的發(fā)生率^[4] 。貝特類與煙酸類藥物一直廣泛應(yīng)用于臨床。這兩類藥物不僅能夠顯著降低TG、升高HDL-C水平，還可中等程度的降低LDL-C水平。然而近年來先后結(jié)束的數(shù)項隨機(jī)化臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝特類與煙酸類藥物雖可降低TG并升高HDL-C，卻未能顯著減少受試者主要心血管終點事件與全因死亡率。因此，不推薦首選這兩類藥物用于血脂異常藥物干預(yù)，除非患者TG嚴(yán)重升高或患者不能耐受他汀類藥物治療。當(dāng)患者經(jīng)過強化生活方式干預(yù)以及他汀類藥物充分治療后TG仍不達(dá)標(biāo)時，可考慮在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用非諾貝特或煙酸緩釋劑。
    臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體情況確定個體化的他汀類藥物用藥劑量，在追求LDL-C和（或）非HDL-C達(dá)標(biāo)的前提下，需考慮安全性、耐受性和治療費用。與白種人比較，我國人群平均膽固醇水平較低。中國國家糖尿病和代謝紊亂研究表明，我國居民平均TC水平為4.72 mmol/L，明顯低于歐美國家居民。我國大多數(shù)患者經(jīng)過中等強度（可使LDL-C平均降低30％~50％）甚至低強度（可使LDL-C平均降低<30％）的他汀類藥物治療即可使LDL-C達(dá)標(biāo)。此外，我國人群對于高強度他汀類藥物治療的耐受性較白種人差，治療費用顯著高于歐美國家，因此2013年ACC/AHA降膽固醇治療新指南所提出的高強度他汀治療策略不適用于我國。在保證LDL-C和（或）非HDL-C達(dá)標(biāo)的前提下，使用合理劑量的他汀類藥物有助于以最低的經(jīng)濟(jì)學(xué)代價獲取最佳的療效/安全性平衡。
    臨床上，少數(shù)患者可能不能耐受常規(guī)劑量的他汀類藥物治療，此時可考慮以下措施：（1）更換另一種藥代動力學(xué)特征不同的他汀類藥物；（2）減少他汀類藥物劑量或改為隔日一次用藥；（3）換用其他種類藥物（如依折麥布）替代；（4）單獨或聯(lián)合使用貝特類或煙酸緩釋劑；（5）進(jìn)一步強化生活方式治療；（6）若患者需要使用但不能耐受大劑量他汀類藥物治療，可用中小劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布。
    （三）降膽固醇治療目標(biāo)值
    新近頒布的2013年ACC/AHA降膽固醇治療指南放棄了降膽固醇治療目標(biāo)值，而是根據(jù)患者心血管危險水平建議應(yīng)用不同劑量與強度的他汀類藥物治療^[2] 。然而，治療目標(biāo)值的設(shè)定是基于流行病學(xué)、遺傳學(xué)和RCT結(jié)果綜合分析所得出的，設(shè)定降膽固醇治療目標(biāo)值并以此為導(dǎo)向進(jìn)行藥物治療是廣大臨床醫(yī)生所熟悉的廣泛應(yīng)用且行之有效的治療模式，而且并無證據(jù)表明取消降膽固醇治療目標(biāo)值具有優(yōu)勢?；诂F(xiàn)有流行病學(xué)和臨床研究，根據(jù)患者整體心血管風(fēng)險水平確定適宜的降膽固醇目標(biāo)值是實用且合理的。明確治療目標(biāo)值，有助于臨床醫(yī)生根據(jù)患者基線膽固醇水平選擇適宜的藥物種類與劑量，保證治療有效性的同時最大程度降低治療相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險與治療費用。現(xiàn)行的中國成人血脂異常防治指南根據(jù)有無危險因素與ASCVD對血脂異?；颊哌M(jìn)行危險分層。對于無ASCVD的心血管低危、中危、高危患者，我國指南所推薦的LDL-C目標(biāo)值分別為<4.1 mmol/L、3.4 mmol/L和2.6 mmol/L（與之相應(yīng)的非HDL-C目標(biāo)值為LDL-C目標(biāo)值+0.78 mmol/L）（膽固醇單位換算：1 mmol/L＝1 mg/dl×0.0 259），超過此值即應(yīng)啟動生活方式干預(yù)和（或）藥物治療。上述建議是綜合考慮我國居民中血脂異常的流行病學(xué)特征與現(xiàn)有臨床研究證據(jù)后所做出的，仍應(yīng)作為我國當(dāng)前血脂管理的基本準(zhǔn)則?；凇澳懝檀祭碚摗币约敖陙黻懤m(xù)發(fā)表的多項新研究結(jié)果，在一定范圍內(nèi)繼續(xù)降低LDL-C或非HDL-C水平可能有助于進(jìn)一步降低患者心血管風(fēng)險，在充分權(quán)衡藥物治療的獲益/風(fēng)險以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)平衡狀態(tài)后，可考慮更嚴(yán)格的控制膽固醇（表1）。若LDL-C≥4.9 mmol/L且無其他危險因素，建議將LDL-C降低≥50％作為其目標(biāo)值。

2 ASCVD二級預(yù)防中血脂異常的干預(yù)
    二級預(yù)防的目標(biāo)人群是已經(jīng)患有ASCVD的患者。大量臨床研究證據(jù)表明，合理應(yīng)用他汀類藥物治療可顯著改善ASCVD的臨床預(yù)后，故他汀類藥物適用于所有無禁忌證的ASCVD患者，應(yīng)指導(dǎo)患者堅持長期用藥治療。由于臨床獲益證據(jù)不足，其他種類的調(diào)脂藥物（如貝特類、煙酸類、膽固醇吸收抑制劑等）不作為首選藥物治療，除非患者存在前文所述的特殊情況。
    按照我國現(xiàn)行的成人血脂異常防治指南，所有確診冠心病或其等危癥（其他ASCVD或糖尿?。┗颊咴谘惓ＮｋU分層中均屬于高危人群，建議將其LDL-C控制在<2.6 mmol/L。急性冠狀動脈綜合征或ASCVD合并糖尿病的患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險進(jìn)一步增高，被視為極高危人群，我國指南建議將其LDL-C控制于<2.1 mmol/L。近年發(fā)表的多項臨床研究結(jié)果顯示，對于高危或極高危的ASCVD患者，進(jìn)一步降低LDL-C水平可能更多獲益。2010年發(fā)表的降膽固醇治療協(xié)作組（CTT）薈萃分析顯示，與LDL-C≥2.0 mmol/L的患者相比，基線LDL-C低于此水平的患者應(yīng)用他汀類藥物治療仍可獲益[5]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)論，在我國成人血脂異常防治指南的基本框架內(nèi)，在充分考慮到患者獲益/風(fēng)險比以及藥品價格的因素前提下，專家組建議應(yīng)用他汀類藥物將ASCVD患者的LDL-C控制于<1.8 mmol/L（非HDL-C<2.6 mmol/L）。若經(jīng)他汀類藥物治療后患者LDL-C不能達(dá)到此目標(biāo)值，可將基線LDL-C水平降低50％作為替代目標(biāo)。對于我國指南中所界定的極高?；颊撸醇毙怨跔顒用}綜合征或ASCVD合并糖尿?。┮约肮跔顒用}介入治療圍手術(shù)期患者,均應(yīng)與其他類型冠心病患者一樣對待，采取相同的強化降脂策略。若患者不能耐受中等強度他汀類藥物治療，可以采取前文所述的替代方法。經(jīng)過常規(guī)劑量他汀類藥物治療后若其LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)，可在密切監(jiān)視下增加他汀類藥物劑量，或考慮聯(lián)合應(yīng)用降脂藥物。不同種類與劑量他汀類藥物的降膽固醇幅度參考附件1^[6]和附件2^[7] 。
    流行病學(xué)研究與現(xiàn)有臨床試驗顯示，由于遺傳學(xué)背景的差異，我國人群對于大劑量、高強度他汀類藥物治療的耐受性和安全性較差，發(fā)生肝毒性、肌肉毒性的風(fēng)險明顯高于歐美國家患者，并且中等強度他汀類藥物治療可使大多數(shù)患者LDL-C達(dá)標(biāo)，因此不推薦我國患者常規(guī)選擇大劑量高強度他汀類藥物治療。在PROVE IT研究中，比較標(biāo)準(zhǔn)強度他汀類藥物治療（普伐他汀40 mg/d）與強化他汀治療（阿托伐他汀80 mg/d）對于急性冠狀動脈綜合征患者治療效果時發(fā)現(xiàn)，強化他汀治療的優(yōu)勢僅存在于基線LDL-C水平≥3.2 mmol/L（125 mg/dl）的患者亞組；而基線LDL-C<3.2 mmol/L的患者，大劑量阿托伐他汀治療對于患者預(yù)后的改善作用并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)他汀治療[8]。HPS2-THRIVE研究則顯示，應(yīng)用常規(guī)劑量他?。ㄐ练ニ?0 mg/d）可使我國多數(shù)受試者（74％）LDL-C達(dá)標(biāo)；而同樣劑量的他汀類藥物治療時，我國患者不良事件發(fā)生率較白種人增高10倍[9]。這些證據(jù)提示，我國多數(shù)患者不適用于大劑量強化他汀治療。2013年ACC/AHA降膽固醇治療指南建議所有確診ASCVD的患者應(yīng)用高強度他汀治療，并且放棄膽固醇治療目標(biāo)，這一做法缺乏充分依據(jù)，更不適用于我國的醫(yī)療實踐。
    ASCVD的二級預(yù)防中，若患者伴有高TG血癥(TG≥2.3 mmol/L)，經(jīng)過適當(dāng)強度（一般為中等強度）的他汀類藥物治療后非HDL-C仍不達(dá)標(biāo)者，可在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用非諾貝特或緩釋煙酸。
    前文已述，他汀類藥物治療是血脂異常防治以及ASCVD一級預(yù)防與二級預(yù)防的基石。對于具備他汀類藥物治療適應(yīng)證的的患者應(yīng)及時啟動治療，并根據(jù)具體情況確定適宜的治療強度。只要合理用藥，他汀類藥物具有良好的安全性和耐受性，其肌肉與肝臟不良反應(yīng)以及對血糖的不良影響發(fā)生率很低，長期治療的獲益遠(yuǎn)大于不良反應(yīng)風(fēng)險。LDL-C達(dá)標(biāo)后，需要長期維持治療并使LDL-C維持于目標(biāo)值以下。
    對于ASCVD的二級預(yù)防，盡管他汀等藥物治療至關(guān)重要，仍需充分強調(diào)生活方式治療的重要性。不進(jìn)行充分的生活方式治療（特別是控制飲食、增加運動、維持理想體質(zhì)量、戒煙限酒），任何藥物治療措施均難以達(dá)到理想效果。因此在充分合理的藥物治療同時，必須為患者做出有針對性的生活方式治療方案。
    目前我國ASCVD的防治處于關(guān)鍵時期。對于ASCVD患者及其高危人群，應(yīng)采取非藥物治療與藥物治療并重的策略，綜合防控血脂異常、高血壓、高血糖、吸煙、缺乏運動、超重和（或）肥胖等危險因素，合理應(yīng)用抗血小板藥物。只有這樣，才能最大程度的減少ASCVD的發(fā)生和致死或致殘的風(fēng)險。任何治療策略的確定均需結(jié)合我國人群的ASCVD平均風(fēng)險水平、遺傳學(xué)背景與疾病的流行病學(xué)特征，不能盲目照搬歐美國家的指南建議。我們應(yīng)利用有限的醫(yī)療資源，為患者提供最為經(jīng)濟(jì)、有效且安全的治療措施。在血脂異常管理方面同樣如此。我國整體人群的ASCVD風(fēng)險水平和平均膽固醇水平低于歐美國家居民，且我國患者對于大劑量他汀類藥物治療的耐受性較差，因此中等強度他汀類藥物治療適合于我國多數(shù)血脂異?；颊叩囊患夘A(yù)防和二級預(yù)防。2013年ACC/AHA降膽固醇治療新指南中所提倡的為多數(shù)患者應(yīng)用大劑量、高強度他汀類藥物治療的策略不適用于我國ASCVD的防治。
                                                               （執(zhí)筆：郭藝芳）
專家組成員（按姓氏拼音排序）：陳紅范維琥郭曉惠郭藝芳何青胡大一華琦紀(jì)立農(nóng) 荊志成李虹偉李建軍李為民李勇廖玉華劉冰劉梅林陸宗良孟曉萍潘長玉史旭波孫藝紅田慧仝其廣萬征吳平生吳學(xué)思謝良地鄢盛愷楊新春葉平趙冬趙水平朱寧

參考文獻(xiàn)
[1] 中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志, 2007,35:390-410.
[2] Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood
cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2013, pii: S0735-1097(13)06028-2.
[3] Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of lowering in 4444
patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) [J].Lancet, 1994,344:1383-1389.
[4] Sharp Collaborative Group. Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J, 2010, 160:785-794.e10.
[5] Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 2010, 376:1670-1681.
[6] FDA Drug Safety Communication：New restrictions,contraindications,and dose limitations for Zocor(simvastain) to reduce the risk of muscle injury [EB/OL].(2011-060-08) [2014-03-27].http://www./DrugSafety/ucm256581.htm
[7] The National Lipid Association recommendations for patient-centered treatment of dyslipidemia [EB/OL]. (2014-05-20) patient-centered-management-dyslipdemia.
[8] Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2004, 350:1495-1504.
[9] HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment. Eur Heart J, 2013, 34:1279-1291.