2013 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 30 種新藥，相比 2012 年 39 種雖然有所下降，但是維持了歷史平均水平。在這之中，由 Gilead Sciences 推出的首個無需使用干擾素便可以用于治療 HCV(丙型肝炎)的口服小分子藥物 Sovaldi，被包括 Evalutepharm 在內(nèi)的多家分析機(jī)構(gòu)預(yù)測將成為超級重磅炸彈。除此之外，2013 年批準(zhǔn)藥物中的亮點還包括九種新的抗癌藥物 (其中三種為生物制劑) 和第一個組織注射的反義核苷酸藥物。在這些獲批藥物背后，或也透露出值得藥企考慮的研發(fā)方向。

個性化藥物受熱

個性化藥物近年來持續(xù)成為關(guān)注的重點，2013 年有許多藥物配合著相應(yīng)的診斷先后被 FDA 批準(zhǔn)。其中包括一個可以與 Genentech 公司生產(chǎn)的非小細(xì)胞肺癌的藥物 Tarceva 配合使用的診斷方法。2013 年 5 月，F(xiàn)DA 又進(jìn)一步擴(kuò)大了可以把 Tarceva 作為治療非小細(xì)胞肺癌前線藥物的檢測方法。

另一種藥物，來自勃林格殷格翰的酪氨酸激酶抑制劑 Gilotrif，被批準(zhǔn)用于治療表達(dá) EGFR 特異性變異的（腫瘤）轉(zhuǎn)移性疾病，這種 EGFR 特異性變異占非小細(xì)胞肺癌病人數(shù)的 10%。這個藥物被批準(zhǔn)與 Qiagen 公司的 EGFR RGO PCR 篩選試劑盒配合使用。

通過與法國的 bioMerieus of Grenoble 公司的 THxID BRAF PCR 檢測配合使用，倫敦 GlaxoSmithKline 公司生產(chǎn)的用來治療 DNA 樣品中，V600E 變異的轉(zhuǎn)移型或不可切除型黑色素瘤的兩種新的小分子藥物——Tafinlar 和 Mekinist 獲得了批準(zhǔn)。

此外，著名的 MEK1/2 小分子阻斷劑 Mekinist 作為全新一類藥物，還被額外批準(zhǔn)用于治療 V600K 變異的病人。這樣的變異占 BRAF V600 變異的 30%，同時可以在 10% 的黑色素瘤上表達(dá)。

上述情況表明，未來會有更多的個性化治療藥物獲得批準(zhǔn)，同時也意味著如果具有與之相關(guān)的診斷方法，具有生物標(biāo)志物幾乎成為了加快新藥批準(zhǔn)的先決條件。

矚目創(chuàng)新型小分子藥

2013 年，部分引人注目的小分子藥獲得了 FDA 的批準(zhǔn)。其中，Biogen Idec 公司的 Tecfidera 可用于治療復(fù)發(fā)型的多發(fā)性硬化，作為口服制劑，與其他許多正在進(jìn)行臨床試驗的口服制劑的相比，它具有更好的安全性和更小的使用限制。因此，Tecfidera 極具成為重磅炸彈藥物的潛力。

用于治療肺動脈高血壓類藥物也在 2013 年集體大放水，拜耳的 Adempas、Actelion 公司的 Opsumit、Maryland 公司的 Orenitram 分別獲得批準(zhǔn)。據(jù)悉，這幾種藥物都通過不同的途徑來達(dá)到舒緩血管壁壓力的效果。

Janssen 公司推出的 Invokana 也可能成為另一個被批準(zhǔn)的重磅炸彈藥物。作為第一個鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SLGT2）抑制劑，Invokana 被 FDA 批準(zhǔn)用于治療Ⅱ型糖尿病。該藥物在美國市場的競爭中戰(zhàn)勝了百時美施貴寶的 Forxiga。最近，F(xiàn)DA 終于批準(zhǔn)了 Forxiga。不過，盡管獲得了批準(zhǔn)，這個藥物還要在監(jiān)管下進(jìn)行一個符合規(guī)定的正在進(jìn)行中的上市前臨床實驗。

“突破性藥物”的突圍

目前，相比孤兒藥物和快速通道藥物，獲得突破性藥物標(biāo)示顯然更為有力。2013 年在全部超過 100 種申請藥物中，有四分之三的藥物獲得了 FDA 授予的突破性藥物的標(biāo)示。

目前，F(xiàn)DA 正在拓展的項目有意服務(wù)于艾滋病和腫瘤這兩個治療領(lǐng)域。下一步，F(xiàn)DA 希望能夠拓展治療的領(lǐng)域和藥物的使用需求，并且有許多在神經(jīng)性疾病和抗感染藥方面的突破性工作也正在推進(jìn)中，F(xiàn)DA 希望能夠進(jìn)一步提高，以解決耐受性方面的問題。

據(jù)悉，第一個獲得批準(zhǔn)的突破性藥物是用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的 Gazyva。經(jīng)歷了前期的啟動和孤兒藥物狀態(tài)的認(rèn)定之后，Gazyva 才獲得了突破性藥物標(biāo)示，從一期臨床到獲得批準(zhǔn)用了 6.2 年的時間，相比之下，明顯短于沒有這些標(biāo)示認(rèn)定的藥物平均上市所需的 7.5 年的時間。盡管 Gazyva 是在藥物應(yīng)用階段獲得的突破性藥物標(biāo)示，只獲得了有限的優(yōu)勢，但是作為第一個獲得批準(zhǔn)的突破性藥物，將會對后市有很大的貢獻(xiàn)。同時，由于最終對 Gazyva 在控制 CLL 中的評價絕大多數(shù)是非常正面的，分析師預(yù)測這個藥物會成為一款銷售重磅炸彈。

第二個獲得批準(zhǔn)的突破性藥物是治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的 Imbruvia，它是一種用于阻斷布魯頓酪氨酸激酶的小分子，用于治療 MCL 的批準(zhǔn)是在臨床試驗 4.75 年后獲得的，甚至比《處方藥消費者付費法案（PDUFA）》計劃的日期還早。

Sovaldi 是第三個具有突破性藥物狀態(tài)的獲批藥物。這個尿甘酸類似物能夠阻斷 NS5B 聚合酶，從而終止鏈反應(yīng)，控制病毒的復(fù)制。對于丙型肝炎病者，他們對這樣的藥物期待已久，因為治療丙型肝炎所使用的干擾素帶來的副作用有時會讓患者難以接受。因此，分析師預(yù)測 Sovaldi 不僅會非常熱賣并且會對健康事業(yè)產(chǎn)生重大影響。

不過，醫(yī)藥公司現(xiàn)在在談?wù)撏黄菩詷?biāo)示的時候都很嚴(yán)肅，現(xiàn)在去判斷它的最終影響還為時尚早。一方面，它讓醫(yī)藥公司通過與 FDA 交流獲得加速產(chǎn)品上市的方法體現(xiàn)了 FDA 的人文關(guān)懷；另一方面，F(xiàn)DA 為了不影響其他的項目，也在不斷地調(diào)整著相關(guān)程序。

生物制劑的重磅潛力

Gazyva 是 2013 年批準(zhǔn)的生物制劑之一。2013 年除了 Gazyva 外其他具有重磅炸彈潛力的單克隆抗體有 Genentech 的抗體藥物偶聯(lián)物 Kadcyla。該藥被批準(zhǔn)用于 HER2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人。一般情況下，這些病人通常用紫杉烷和抗 HER2 抗體 Herceptin 治療，通過這個偶聯(lián)物把 trastuzumab 鏈接到擾亂細(xì)胞內(nèi)微管蛋白生成的第四個被批準(zhǔn)的靶向 HER2 的藥物 emtansine 上面。分析師預(yù)測盡管 Kadcyla 可能會減弱 Genentech 公司的 Herceptin 和 Perjeta 的銷量，但它將會帶來更高的收入，成為一款重磅藥品，并且產(chǎn)生 30 億的年銷售。

在反義藥物領(lǐng)域，來自加州的 Isis 公司的 Kynamro 在 1 月獲得了 FDA 的批準(zhǔn)，用于治療家族型血膽脂醇過高的疾病，這種遺傳病能夠誘發(fā)產(chǎn)生高水平的低密度脂蛋白（LDL）膽固醇。這是第一個獲批的組織注射的反義核苷酸藥物，并且鑒于反義核苷酸分子的組織分布特點，也許能夠顯著的靶向 LDL 在肝部的合成通路。此前唯一的一個獲批的反義核苷酸藥物，是 Isis 公司在 1996 年獲得批準(zhǔn)的用于治療免疫功能不全的病人（包括患艾滋病的病人）身上的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的藥物 Vitravene，后來由于市場規(guī)模太少而被撤銷。

低迷的生物仿制品

生物仿制品在 2013 年的美國進(jìn)入了冰河期，相反，與之相關(guān)的立法活動在國家層面卻不斷升溫，這種反差的核心焦點是可替代性的問題。由于生物仿制品的可替代性問題 FDA 經(jīng)常是一對一進(jìn)行分析的，使得這個問題更加復(fù)雜。對于小分子非專利藥，多種非專利藥可以達(dá)到同原創(chuàng)藥相同的效果，他們可以互相替代。但是對于生物仿制品，每種生物仿制品和另外一種，或者和原創(chuàng)藥之間的可替代性都需要單獨的判定。

在可替代性的爭論不斷升級中，很少有生物仿制品方面的研究中新藥（INDs）申請?zhí)峤坏?FDA?？紤]到有大量的生物藥物專利快要到期，生物仿制品的研究中新藥的數(shù)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到飽和。目前還很少有生物仿制品的應(yīng)用案例。

相反，歐洲藥監(jiān)局（EMA）從 2006 起已經(jīng)批準(zhǔn)了不少于 20 種生物仿制品，有人生長激素、粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素和腫瘤壞死因子 -α抑制劑等。值得注意的是，歐洲范圍的生物仿制品監(jiān)管不會觸及到可替代性的問題，它把決定權(quán)下放到各個成員國。到目前，至少 14 個歐洲國家，包括法國、英國和意大利，有專門的標(biāo)準(zhǔn)用來限制或禁止知名產(chǎn)品的生物仿制品的替代。

FDA 評審變化帶來曙光

在紛爭的 2013 年里，一個里程碑事件是第一個和第二個生物仿制品單克隆抗體在 11 月和 12 月分別獲得了批準(zhǔn)。它們的原型藥物是由默克和強(qiáng)生共同推出的重磅藥物 Remicade。由于這個原研藥具有高分子量、復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)，高變異性的翻譯后修飾和復(fù)雜的生產(chǎn)過程等特點，決定著它的生物仿制品研發(fā)一直面臨著巨大的挑戰(zhàn)。最終韓國的 Celltrion 公司的 Remsima 和伊利諾斯州的 Hospira 公司的 Inflectra 獲得了成功，并順利得到批準(zhǔn)。

總的說來，美國和歐洲的顯著不同來源于他們對生物仿制品的立場不同造成的。FDA 雖然開始接受生物仿制品的審批，但是批準(zhǔn)得少。EMA 強(qiáng)調(diào)對生物仿制品開發(fā)的指導(dǎo)，而 FDA 還是對審批過程就事論事，盡量避免公眾對于生物仿制品的適應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的爭論。

2013 年里，F(xiàn)DA 對于生物仿制品的評審也在發(fā)生著改變，比如，F(xiàn)DA 現(xiàn)在愿意去討論對于生物仿制品的臨床實驗必要條件的替代方案。

從總體上看，醫(yī)藥公司和投資者們經(jīng)歷過以往在高風(fēng)險的監(jiān)管環(huán)境的束手無策后，似乎終于有了一絲希望。3-4 年前，業(yè)內(nèi)會認(rèn)為 FDA 的存在是投資生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)時候的一個明顯的危險因素和不確定因素。

如今，業(yè)內(nèi)對 FDA 的觀點在慢慢的發(fā)生轉(zhuǎn)變，不再認(rèn)為 FDA 是一股負(fù)面的力量，而是看到了 FDA 在批準(zhǔn)藥物方面一直作出的努力，不論是審批環(huán)境還是審批方法，F(xiàn)DA 都有了明顯的改善，未來還是很美好的。