生物通報(bào)道：最近，由一位先驅(qū)科學(xué)家開(kāi)展的新研究，詳細(xì)闡述了線粒體功能的微小變化，如何能導(dǎo)致一系列常見(jiàn)的代謝性和退行性疾病。線粒體是我們細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的微小結(jié)構(gòu)，含有自己的DNA。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《PNAS》雜志。

這項(xiàng)新研究表明，每個(gè)細(xì)胞中幾千個(gè)線粒體DNA內(nèi)的突變體和正常線粒體DNA比率如果發(fā)生微小變化，會(huì)導(dǎo)致核DNA內(nèi)許多基因的表達(dá)發(fā)生突然的變化。

本研究負(fù)責(zé)人、費(fèi)城兒童醫(yī)院線粒體和表觀醫(yī)學(xué)中心主任Douglas C. Wallace博士指出：“這些研究表明，相同線粒體DNA突變的細(xì)胞比例如果發(fā)生微小變化，可導(dǎo)致各種不同的臨床表現(xiàn)，這些研究向傳統(tǒng)模型——一個(gè)單個(gè)突變導(dǎo)致一種單一的疾病——發(fā)出了挑戰(zhàn)。該研究對(duì)理解代謝性和神經(jīng)退行性疾病，如糖尿病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈病以及人類(lèi)衰老，提供了關(guān)鍵的見(jiàn)解?！?/p>

Wallace說(shuō)：“線粒體DNA突變水平的小幅增加引起的核基因表達(dá)的離散變化，類(lèi)似于給冰加熱所造成的相變。當(dāng)加熱時(shí)，冰突然變成水，隨著更多的熱，水突然變成蒸汽?！边@里，一個(gè)量變（線粒體DNA突變比例的增加）可導(dǎo)致一個(gè)質(zhì)變（核基因表達(dá)的同等變化，連同臨床癥狀的離散變化）。

線粒體，以數(shù)百或數(shù)千個(gè)拷貝，存在于每個(gè)細(xì)胞核外面，線粒體有它們自己的DNA，不同于細(xì)胞核內(nèi)眾所周知的DNA。雖然線粒體DNA（mtDNA）比核DNA具有更少的基因，但是mtDNA可與核DNA交換信號(hào)，并參與生命必不可少的復(fù)雜生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。

Wallace當(dāng)前的研究停留在，調(diào)查40多年來(lái)的線粒體奧秘。在1988年，他首次證明，線粒體DNA突變可引起人類(lèi)疾病。他繼續(xù)進(jìn)行了大量研究，調(diào)查mtDNA突變通過(guò)破壞身體能量生產(chǎn)從而引發(fā)罕見(jiàn)和常見(jiàn)疾病的作用機(jī)制。

在目前的研究中，Wallace的研究小組調(diào)查了線粒體DNA一個(gè)特殊堿基中穩(wěn)步增長(zhǎng)的致病突變水平所產(chǎn)生的影響。

研究人員已經(jīng)知道，如果人線粒體DNA的10%到30%含有這個(gè)突變，那么這個(gè)人可能會(huì)患糖尿病，有時(shí)候是自閉癥。具有50%到90% mtDNA突變水平的人，會(huì)患上其他多系統(tǒng)疾病，特別是MELAS綜合征，這種嚴(yán)重疾病包括大腦和肌肉損傷。超過(guò)90%的水平，患者死于嬰兒期。

當(dāng)前的研究是在體外培養(yǎng)的人類(lèi)細(xì)胞中進(jìn)行，Wallace及其同事們分析了具有不同水平的這種致病mtDNA突變的細(xì)胞，以確定它對(duì)細(xì)胞基因表達(dá)的影響。研究人員測(cè)量了細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能、核基因表達(dá)和不同蛋白質(zhì)生產(chǎn)的變化。

Wallace說(shuō)：“線粒體突變會(huì)損壞它們產(chǎn)生能量的能力，線粒體會(huì)向細(xì)胞核發(fā)出遇險(xiǎn)信號(hào)。但是，細(xì)胞核僅以數(shù)量有限的方式做出反應(yīng)?！边@些反應(yīng)可能體現(xiàn)在，對(duì)患者離散的、深刻的影響。

研究結(jié)果可以延伸至一般情況
Wallace認(rèn)為，這項(xiàng)研究的醫(yī)學(xué)意義，可以延伸到相對(duì)罕見(jiàn)疾病（通常被分類(lèi)為線粒體疾?。┑姆秶酝?。基因表達(dá)譜——mtDNA突變觸發(fā)大腦疾病的基因活動(dòng)模式，類(lèi)似于阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果。Wallace說(shuō)：“這項(xiàng)研究結(jié)果提供了有力證據(jù)證明了一個(gè)概念，即，常見(jiàn)的代謝性疾病，如糖尿病和肥胖、心臟和肌肉疾病以及神經(jīng)退行性疾病，根源都在于故障線粒體的能量不足。因此，這一概念，將以前被認(rèn)為彼此完全分離的一組疾病集合在一起?！?/p>

值得注意的是，Wallace補(bǔ)充說(shuō)，這項(xiàng)研究還與衰老有關(guān)。因?yàn)榫€粒體突變會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而積累，線粒體能量生產(chǎn)下降，會(huì)對(duì)心臟、大腦和維持健康和生命的相關(guān)生物系統(tǒng)，產(chǎn)生有害影響。

Wallace稱，該研究下一步包括，調(diào)查不同的疾病與當(dāng)前細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)的各種急劇相變，有何關(guān)系。當(dāng)前研究中發(fā)現(xiàn)的一些細(xì)胞變化、信號(hào)模式和蛋白質(zhì)活性水平，可能成為疾病研究和藥物開(kāi)發(fā)的有用生物標(biāo)志物。他補(bǔ)充說(shuō)：“例如，對(duì)可能逆轉(zhuǎn)線粒體DNA突變細(xì)胞基因表達(dá)譜變化的潛在藥物進(jìn)行臨床前篩選，可能揭示出新的治療方法?！?/p>

Wallace目前的研究鞏固了他職業(yè)生涯中所提出的論點(diǎn)，即線粒體在所有常見(jiàn)人類(lèi)疾病中發(fā)揮一個(gè)主要的、但很大程度上未被發(fā)現(xiàn)的作用。他一直認(rèn)為，傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)方法集中于解剖學(xué)和個(gè)別器官，并不能提供系統(tǒng)生物學(xué)、生物能學(xué)集中方法產(chǎn)生的見(jiàn)解。

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Wallace的模式轉(zhuǎn)變假設(shè)，在生物醫(yī)學(xué)中仍有爭(zhēng)議。他說(shuō)，這項(xiàng)最新研究意味著，常見(jiàn)疾病的復(fù)雜性，根源在于mtDNA突變中持續(xù)的線性變化和核基因表達(dá)中不連續(xù)的突然相變之間，斷開(kāi)了聯(lián)系。如果他關(guān)于線粒體作用的整體言論爭(zhēng)取到了更廣泛的接受，目前的研究結(jié)果可能會(huì)對(duì)我們了解和治療疾病，提供有用的通用工具。

（生物通：王英）