糖尿病目前是一個(gè)高患病率的慢性疾病，嚴(yán)重危害人類的健康。流行病研究顯示 2010 年全球成年患者約 2. 85 億 (6.4%)，2030 年將達(dá)到 4. 39 億 (7.7%)。
其中我國(guó) 20 歲以上糖尿病患者為 9240 萬(wàn) (9.7%)，已經(jīng)成為全球糖尿病患者最多的國(guó)家，其中 2 型糖尿病(T2DM) 患者占絕大多數(shù)。研究發(fā)現(xiàn) T2DM 患者發(fā)病時(shí)胰島細(xì)胞功能僅剩 50%，并且隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)而進(jìn)行性下降（圖 1）。
這種病理生理特點(diǎn)使 T2DM 患者早期即需要胰島素的干預(yù)治療，而早期胰島素干預(yù)會(huì)更好地保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，使糖尿病病情得到緩解。除此之外，英國(guó)前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 等已經(jīng)表明，嚴(yán)格的血糖控制對(duì)于患者是有獲益的。
另外，相對(duì)于口服藥的固定使用次數(shù)及最大劑量，胰島素沒(méi)有明確的劑量和次數(shù)限制，所以無(wú)論是餐前還是餐后血糖均可以應(yīng)用胰島素將患者的血糖降至目標(biāo)值。這也使得胰島素明顯比其他藥物降低血糖的作用強(qiáng)大，使其成為 T2DM 患者胰島功能衰竭時(shí)的最終治療方案。
2013 版美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì) (AACE) 指南建議糖化血紅蛋白 (HbAlc)>7.5% 就可以考慮起始基礎(chǔ)胰島素治療，而 HbAlc>9.0% 可行胰島素強(qiáng)化治療；口服藥物應(yīng)用 3 個(gè)月不達(dá)標(biāo)(HbAlc<6.5%) 可加用胰島素治療。
但比較遺憾的是，DIGAMI-2 研究、T2DM 分流血管成形術(shù)血運(yùn)重建調(diào)查試驗(yàn) (BARI-2D) 研究以及最近的甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸 (ORIGIN) 研究均未顯示出胰島素治療有明顯的心血管保護(hù)作用。
一、胰島素種類及治療方案
自 1922 年被應(yīng)用于臨床，胰島素已由動(dòng)物胰島素發(fā)展至重組人胰島素及胰島素類似物。目前臨床上胰島素及類似物按作用時(shí)間長(zhǎng)短分為：速效、短效、中效、長(zhǎng)效，另外還有預(yù)混胰島素（表 1）。
正是由于胰島素的多樣，才使我們可以選取多種的胰島素治療方案，從而滿足不同糖尿病患者的需要。所有這些治療方案均是在模擬生理胰島素分泌的情況，差異只是模擬的程度和關(guān)注點(diǎn)不同（圖 2）。
目前常用的方案有：1 次 /d 或 27 次 /d 的基礎(chǔ)胰島素，基礎(chǔ) + 餐時(shí)胰島素，餐時(shí)胰島素，1 次 /d、2 次 /d、3 次 /d 的預(yù)混胰島素等。
胰島素對(duì)血糖譜的影響與臨床醫(yī)師選用何種胰島素有很大關(guān)系。1 次 /d 或 2 次 /d 的基礎(chǔ)胰島素可以更好地控制空腹血糖，基礎(chǔ) + 餐時(shí)胰島素的強(qiáng)化治療可以控制空腹、餐后血糖同時(shí)升高的患者，而預(yù)混胰島素則介于兩種方案之間（圖 3）。
此外，我們還可以通過(guò)皮下胰島素注射泵持續(xù)輸注小劑量胰島素，來(lái)精細(xì)地調(diào)整血糖，以滿足部分脆性糖尿病患者的需要。而以上這些，均是任何一種藥物所無(wú)法比擬的。所以，胰島素是對(duì)多種降糖藥物治療效果不理想患者的唯一選擇。
二、胰島素治療的現(xiàn)狀
國(guó)內(nèi)自 1 923 年 2 月開(kāi)始使用胰島素治療糖尿病，至今已有 90 余年，但國(guó)內(nèi)胰島素的使用情況卻不容樂(lè)觀。一項(xiàng)納入了國(guó)內(nèi)城市地區(qū) 80 407 例 T2DM 胰島素治療患者的橫斷面調(diào)查顯示，調(diào)查對(duì)象的 HbAlc 達(dá)標(biāo)率 (<7.0%) 僅為 27. 0%。
而另外一項(xiàng)針對(duì)國(guó)內(nèi)城市地區(qū) T2DM 口服藥物治療患者的研究顯示，納入的 97 315 例 T2DM 患者 [病程(5±4) 年]中，HbAlc 達(dá)標(biāo)率為 35. 1%（34 154 例）。
并且隨著治療藥物種類的增加，平均 HbAlc 呈上升趨勢(shì)，血糖達(dá)標(biāo)率均呈下降趨勢(shì)（單藥、雙藥、3 種藥物和 4 種及以上藥物聯(lián)合治療患者中，血糖達(dá)標(biāo)率分別為 40. 6%、33.7%、27. 0% 和 24. 5%）。HbAlc 達(dá)標(biāo)率雖均不理想，但除 4 種及以上藥物聯(lián)合治療的患者外，HbAlc 達(dá)標(biāo)率口服藥均優(yōu)于胰島素治療。是口服藥較胰島素能更好地控制血糖嗎？答案是否定的。
分析發(fā)現(xiàn)，研究中胰島素治療患者平均病程 (6. 74 ±4. 31) 年，起始人胰島素治療時(shí)平均病程為 (3. 75±3.33) 年，因口服降糖藥療效不佳而改用起始人胰島素治療者占 84. 6%。
而另一項(xiàng)納入了 4 847 例 T2DM 口服降糖藥物療效不佳而起始人胰島素治療的國(guó)內(nèi)研究顯示，起始胰島素治療時(shí) HbAlc 為 (9.6±2.1)%，糖尿病病程為(7. 94 ±6. 13) 年；起始胰島素使用比例最高為預(yù)混人胰島素(38.1%)，其次為預(yù)混胰島素類似物(31. 3%)、基礎(chǔ)胰島素(10.1%)、基礎(chǔ) + 餐時(shí)(7.0%)。治療 16 周后 HbAlc 降幅為 2.3%，HbAlc<7.0% 的達(dá)標(biāo)率為 43. 2%。
可以看出我國(guó)胰島素治療的患者明顯比口服藥治療的患者病程更長(zhǎng)，胰島細(xì)胞功能更差，多為口服降糖藥物療效不佳者。而口服藥物控制不佳的情況下，HbAlc 平均為 9.6% 起始胰島素治療，明顯高于我國(guó)指南 7. 0% 的要求。
提示我們臨床工作中起始胰島素治療過(guò)晚，往往是患者胰島細(xì)胞功能衰竭后才開(kāi)始起始胰島素治療，這樣就會(huì)使患者更長(zhǎng)時(shí)間暴露于高糖毒性的環(huán)境中，從而進(jìn)一步加重胰島細(xì)胞功能衰竭和糖尿病并發(fā)癥的產(chǎn)生。
三、胰島素治療的影響因素
影響胰島素起始治療的因素往往是多方面的。研究顯示盡管糖尿病患者對(duì)胰島素治療的態(tài)度因地區(qū)不同而存在差異，但對(duì)心理性胰島素抵抗是普遍存在的。
國(guó)內(nèi)研究顯示患者錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)的首位為“只有病情嚴(yán)重時(shí)才使用胰島素，開(kāi)始胰島素治療意味著以往治療是失敗的”；而拒絕胰島素的首要原因是“擔(dān)心自己操作不了，怕麻煩”，其次為“擔(dān)心不良反應(yīng)、害怕疼痛和害怕成癮”等。而另一方面，醫(yī)療工作者則會(huì)考慮胰島素引起的體重增加及低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示有 2/3 的醫(yī)師認(rèn)為胰島素起始應(yīng)用是糖尿病患者階梯化治療過(guò)程中最困難的步驟。同時(shí)在我國(guó)當(dāng)前的醫(yī)療環(huán)境下，患者對(duì)醫(yī)師的不信任、低血糖可能引起的醫(yī)患糾紛、額外的注射技術(shù)教授過(guò)程，也均會(huì)阻礙胰島素的起始治療。以上各方面因素往往最終促成醫(yī)患間達(dá)成使用口服藥物的“默契”。
而即使起始了胰島素治療，患者能否認(rèn)真貫徹下去也還是一個(gè)問(wèn)題。另外，患者對(duì)胰島素注射技術(shù)的掌握程度、自我血糖的監(jiān)測(cè)、自我調(diào)整胰島素的技能也在很大程度上決定了最終的治療效果。所以胰島素治療絕非簡(jiǎn)單的事情，需要患者及醫(yī)護(hù)人員多方溝通及配合完成，這遠(yuǎn)較口服藥物復(fù)雜。
四、選擇何種胰島素治療方案
正如前面描述的那樣，胰島素治療方案繁多，選擇合適的胰島素治療方案成為擺在臨床醫(yī)師面前無(wú)法回避的問(wèn)題。目前用于 T2DM 起始治療的方案主要是基礎(chǔ)胰島素治療以及預(yù)混胰島素治療，而強(qiáng)化治療方案往往用于更嚴(yán)重的情況。國(guó)外為期 3 年的 4T 研究顯示，起始預(yù)混胰島素治療與起始基礎(chǔ)胰島素治療相比，降糖效果及低血糖事件的發(fā)生率均無(wú)明顯差異。
但近期國(guó)外 Meta 分析顯示，起始基礎(chǔ)胰島素治療似乎較起始預(yù)混胰島素治療有一定優(yōu)勢(shì)。而國(guó)內(nèi)的現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，起始基礎(chǔ)胰島素的比率 (10. 1%) 明顯少于預(yù)混胰島素的比率(69. 4%)。針對(duì)胰島素使用患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，餐時(shí)胰島素 + 基礎(chǔ)胰島素、餐時(shí)胰島素、基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混人胰島素的構(gòu)成比分別為 3. 06%、3.78%、3. 40% 和 89. 80%。
可見(jiàn)我國(guó)的 T2DM 患者以預(yù)混胰島素治療為主?？紤]可能與我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)易造成餐后血糖升高，以及我們起始胰島素治療晚，單用基礎(chǔ)胰島素已無(wú)法完全控制血糖等因素相關(guān)。 ．
胰島素治療的費(fèi)用因使用胰島素的種類和劑量不同而有很大不同。目前胰島素類似物的價(jià)格明顯高于人胰島素，而動(dòng)物胰島素則價(jià)格低廉。但由于動(dòng)物胰島素容易產(chǎn)生抗體及藥物過(guò)敏等不良反應(yīng)，目前已很少使用。胰島素類似物與人胰島素降糖能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面則更具優(yōu)勢(shì)。
此外，胰島素方案的選擇還受患者體質(zhì)、飲食結(jié)構(gòu)、作息時(shí)間等因素的影響，應(yīng)盡量做到個(gè)體化，為每個(gè)患者選擇合適的胰島素治療方案。
綜上所述，我國(guó)胰島素治療起始明顯晚于指南要求，造成胰島素治療患者血糖達(dá)標(biāo)率低。應(yīng)本著早起始、早獲益的原則，排除實(shí)際工作中的種種不利因素，盡早起始胰島素治療。而現(xiàn)階段胰島素及胰島素治療方案繁多，每種治療方案均有自身的特點(diǎn)，我國(guó)的 T2DM 患者以預(yù)混胰島素治療為主。我們應(yīng)盡量做到個(gè)體化，為每個(gè)患者選擇合適的胰島素治療方案。
文章摘自《中華糖尿病雜志》2014 年 5 月第 6 卷第 5 期 P281-283
文章作者：李偉 肖新華
