| 細(xì)胞衰老的原因目前還未確定，但是存在這幾種原因。 分子機(jī)理之差錯(cuò)學(xué)派 細(xì)胞衰老是各種細(xì)胞成分在受到內(nèi)外環(huán)境的損傷作用后，因缺乏完善的修復(fù)，使“差錯(cuò)”積累，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。根據(jù)對(duì)導(dǎo)致“差錯(cuò)”的主要因子和主導(dǎo)因子的認(rèn)識(shí)不同，可分為不同的學(xué)說，這些學(xué)說各有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。 代謝廢物積累學(xué)說 細(xì)胞代謝產(chǎn)物積累至一定量后會(huì)危害細(xì)胞，引起衰老，哺乳動(dòng)物脂褐質(zhì)的沉積是一個(gè)典型的例子，脂褐質(zhì)是一些長壽命的蛋白質(zhì)和DNA、脂類共價(jià)縮合形成的巨交聯(lián)物，次級(jí)溶酶體是形成脂褐質(zhì)的場(chǎng)所，由于脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密，不能被徹底水解，又不能排出細(xì)胞，結(jié)果在細(xì)胞內(nèi)沉積增多，阻礙細(xì)胞的物質(zhì)交流和信號(hào)傳遞。最后導(dǎo)致細(xì)胞衰老。研究還發(fā)現(xiàn)老年性癡呆（AD）腦內(nèi)的脂褐質(zhì)、腦血管沉積物中有β-淀粉樣蛋白，因此β-AP可做為AD的鑒定指標(biāo)。 大分子交聯(lián)學(xué)說 過量的大分子交聯(lián)是衰老的一個(gè)主要因素，如DNA交聯(lián)和膠原膠聯(lián)均可損害其功能，引起衰老。在臨床方面膠原交聯(lián)和動(dòng)脈硬化、微血管病變有密切關(guān)系。 自由基學(xué)說 自由基是一類瞬時(shí)形成的含不成對(duì)電子的原子或功能基團(tuán)，普遍存在于生物系統(tǒng)。其種類多、數(shù)量大，是活性極高的過渡態(tài)中間產(chǎn)物。如O2ˉ··、OH·和各類活性氧中間產(chǎn)物（reactive oxygen metabolite ROM），正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，過氧化氫酶(CAT)，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)，非酶系統(tǒng)有維生素E，醌類物質(zhì)等電子受體。 自由基的化學(xué)性質(zhì)活潑，可攻擊生物體內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂類等大分子物質(zhì)，造成損傷，如DNA的斷裂、交聯(lián)、堿基羥基化。蛋白質(zhì)的變性而失活，膜脂中不飽和脂肪酸的氧化而流動(dòng)性降低。實(shí)驗(yàn)表明DNA中OH8dG隨著年齡的增加而增加。OH8dG完全失去堿基配對(duì)特異性，不僅OH8dG被錯(cuò)讀，與之相鄰的胞嘧啶也被錯(cuò)誤復(fù)制。 大量實(shí)驗(yàn)證明實(shí)，超氧化物岐化酶與抗氧化酶的活性升高能延緩機(jī)體的衰老。Sohal等人(1994、1995)，將超氧化物岐化酶與過氧化氫酶基因?qū)牍?，使轉(zhuǎn)基因株比野生型這兩種酶基因多一個(gè)拷貝，結(jié)果轉(zhuǎn)基因株中酶活性顯著升高,平均年齡和最高壽限有所延長。 體細(xì)胞突變學(xué)說 認(rèn)為誘發(fā)和自發(fā)突變積累和功能基因的喪失，減少了功能性蛋白的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的衰老和死亡。如輻射可以導(dǎo)致年輕的哺乳動(dòng)物出現(xiàn)衰老的癥狀，和個(gè)體正常衰老非常相似。 DNA損傷修復(fù)學(xué)說 外源的理化因子，內(nèi)源的自由基本均可導(dǎo)致DNA的損傷。正常機(jī)體內(nèi)存在DNA的修復(fù)機(jī)制，可使損傷的DNA得到修復(fù)，但是隨著年齡的增加，這種修復(fù)能力下降，導(dǎo)致DNA的錯(cuò)誤累積，最終細(xì)胞衰老死亡。DNA的修復(fù)并不均一，轉(zhuǎn)錄活躍基因被優(yōu)先修復(fù)，而在同一基因中轉(zhuǎn)錄區(qū)被優(yōu)先修復(fù)，而徹底的修復(fù)僅發(fā)生在細(xì)胞分裂的DNA復(fù)制時(shí)期，這就是干細(xì)胞能永保青春的原因。 端粒學(xué)說 染色體兩端有端粒，細(xì)胞分裂次數(shù)多，端粒向內(nèi)延伸，正常DNA受損。 生物分子自然交聯(lián)學(xué)說 該學(xué)說在論證生物體衰老的分子機(jī)制時(shí)指出：生物體是一個(gè)不穩(wěn)定的化學(xué)體系，屬于耗散結(jié)構(gòu)。體系中各種生物分子具有大量的活潑基團(tuán)，它們必然相互作用發(fā)生化學(xué)反應(yīng)使生物分子緩慢交聯(lián)以趨向化學(xué)活性的穩(wěn)定。隨著時(shí)間的推移，交聯(lián)程度不斷增加，生物分子的活潑基團(tuán)不斷消耗減少，原有的分子結(jié)構(gòu)逐漸改變，這些變化的積累會(huì)使生物組織逐漸出現(xiàn)衰老現(xiàn)象。生物分子或基因的這些變化一方面會(huì)表現(xiàn)出不同活性甚至作用徹底改變的基因產(chǎn)物，另一方面還會(huì)干擾RNA聚合酶的識(shí)別結(jié)合，從而影響轉(zhuǎn)錄活性，表現(xiàn)出基因的轉(zhuǎn)錄活性有次序地逐漸喪失，促使細(xì)胞、組織發(fā)生進(jìn)行性和規(guī)律性的表型變化乃至衰老死亡。 生物分子自然交聯(lián)說論證生物衰老的分子機(jī)制的基本論點(diǎn)可歸納如下：其一，各種生物分子不是一成不變的，而是隨著時(shí)間推移按一定自然模式發(fā)生進(jìn)行性自然交聯(lián)。其二，進(jìn)行性自然交聯(lián)使生物分子緩慢聯(lián)結(jié)，分子間鍵能不斷增加，逐漸高分子化，溶解度和膨潤能力逐漸降低和喪失，其表型特征是細(xì)胞和組織出現(xiàn)老態(tài)。其三，進(jìn)行性自然交聯(lián)導(dǎo)致基因的有序失活，使細(xì)胞按特定模式生長分化，使生物體表現(xiàn)出程序化和模式化生長、發(fā)育、衰老以至死亡的動(dòng)態(tài)變化歷程。 分子機(jī)理之遺傳論學(xué)派 認(rèn)為衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過程，一切細(xì)胞均有內(nèi)在的預(yù)定程序決定其壽命，而細(xì)胞壽命又決定種屬壽命的差異，而外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范圍內(nèi)變動(dòng)。 細(xì)胞有限分裂學(xué)說 L.Hayflick (1961)報(bào)道，人的纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)增殖次數(shù)是有限的。后來許多實(shí)驗(yàn)證明，正常的動(dòng)物細(xì)胞無論是在體內(nèi)生長還是在體外培養(yǎng)，其分裂次數(shù)總存在一個(gè)“極極值”。此值被稱為“Hayflick”極限，亦稱最大分裂次數(shù)。如人胚成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)只能增殖60~70代。 現(xiàn)在普遍認(rèn)為細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長度有關(guān)。 Harley等1991發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞染色體的端粒DNA會(huì)隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加而不斷縮短。DNA復(fù)制一次端粒就縮短一段，當(dāng)縮短到一定程度至Hayflick點(diǎn)時(shí)，細(xì)胞停止復(fù)制，而走向衰亡。資料表明人的成纖維細(xì)胞端粒每年縮短14~18bp，可見染色體的端粒有細(xì)胞分裂計(jì)數(shù)器的功能，能記憶細(xì)胞分裂的次數(shù)。 端粒的長度還與端聚酶的活性有關(guān)，端聚酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA，在精原細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（如Hela細(xì)胞）中有較高的端聚酶活性，而正常體細(xì)胞中端聚酶的活性很低，呈抑制狀態(tài)。 重復(fù)基因失活學(xué)說 真核生物基因組DNA重復(fù)序列不僅增加基因信息量，而且也是使基因信息免遭機(jī)遇性分子損害的一種方式。主要基因的選擇性重復(fù)是基因組的保護(hù)性機(jī)制，也可能是決定細(xì)胞衰老速度的一個(gè)因素，重復(fù)基因的一個(gè)拷貝受損或選擇關(guān)閉后，其它拷貝被激活，直到最后一份拷貝用完，細(xì)胞因缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡。實(shí)驗(yàn)證明小鼠肝細(xì)胞重復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄靈敏度隨年齡而逐漸降低。哺乳動(dòng)物rRNA基因數(shù)隨年齡而減少。 衰老基因?qū)W說 統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明，子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)，各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命，成人早衰癥病人平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束，嬰幼兒早衰癥的小孩在1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老，12~18歲即過早夭折。由此來看物種的壽命主要取決于遺傳物質(zhì)，DNA鏈上可能存在一些“長壽基因”或“衰老基因”來決定個(gè)體的壽限。 研究表明當(dāng)細(xì)胞衰老時(shí)，一些衰老相關(guān)基因（SAG）表達(dá)特別活躍，其表達(dá)水平大大高于年輕細(xì)胞，已在人1 號(hào)染色體、4號(hào)染色體及Ⅹ染色體上發(fā)現(xiàn)SAG。 用線蟲的研究表明，基因確可影響衰老及壽限，Caenrhabditis elegans的平均壽命僅3.5天，該蟲age-1 單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%，age-1突變型有較強(qiáng)的抗氧化酶活性，對(duì)H2O2、農(nóng)藥、紫外線和高溫的耐受性均高于野生型。 對(duì)早衰老綜合癥的研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)解旋酶存在突變，該酶基因位于8號(hào)染色體短臂，稱為WRN基因，對(duì)AD的研究發(fā)現(xiàn)，至少與4個(gè)基因的突變有關(guān)。其中淀粉樣蛋白前體基因(APP)的突變，導(dǎo)致基因產(chǎn)物β淀粉蛋白易于在腦組織中沉積，引起基因突變。 |
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